达克替尼/多泽润拮抗髓母细胞瘤的常规化疗

　　我们最初使用成熟的药物相互作用测定法研究了达克替尼与这三种药物之间的体外相互作用。在存在递增浓度的达克替尼(多泽润)和4HPC，新碱或顺铂的基质阵列中。细胞存活率通过阿尔玛蓝分析法评估，并使用CompuSyn软件分析结果，该软件可计算每个药物对的组合指数（CI）值。CI值大于1表示药物彼此拮抗，CI值为1表示可加性，低于1的值表示协同相互作用。对于所测试的所有组合，达科替尼在体外均能拮抗用于髓母细胞瘤治疗的所有三种药物。

　　但是，基于我们在SMO髓母细胞瘤中的发现，其中环磷酰胺治疗增加了达克替尼进入肿瘤的渗透率，并增强了受体抑制作用，我们希望评估体外实验确定的相互作用在体内是否一致。由于在试验的三种组合中达克替尼与环磷酰胺或长春新碱的组合具有最低的平均CI值，因此对接受颅内髓母细胞瘤异种移植的小鼠进行了媒介物或达克替尼（30 mg/kg），环磷酰胺（150 mg/kg）或长春新碱（0.5 mg/kg）单独或组合使用，并获得了生存数据。

　　环磷酰胺组的小鼠每周接受三次达克替尼治疗，或每周一次接受环磷酰胺治疗，而长春新碱队列中的小鼠每隔一周接受达克替尼治疗，每周两次，长春新碱每周治疗一次。仅用达克替尼治疗的小鼠观察到动物存活率略有改善。值得注意的是，常规化学疗法，环磷酰胺和长春新碱在该模型中不影响存活，并且与仅用达可替尼治疗的小鼠相比，用药物组合治疗的小鼠的存活率也没有增加。因此，我们无法确认达克替尼是否在体内具有拮抗作用与环磷酰胺或长春新碱。重要的是，很明显，联合治疗不能改善达莫替尼治疗的小鼠的存活，表明缺乏协同作用。

　　两种药物组合治疗的动物体重减轻均增加，提示药物相关毒性，阻止了其他实验。通过免疫组织化学对EGFR磷酸化的评估肯定表明，达克替尼在单药治疗和联合治疗的动物中均具有活性。对Daoy异种移植物中磷酸化EGFR染色强度的定量分析表明，达克替尼在联合治疗的小鼠中更具活性，这与我们从SMO髓母细胞瘤得到的发现一致。这并没有带来任何额外的生存益处，这表明在体内环磷酰胺和达克替尼之间可能存在拮抗作用。还评估了增殖和凋亡，但是与媒介物处理的小鼠相比，在单剂和组合处理的动物中，含有Ki67或裂解的胱天蛋白酶3的细胞的百分比保持不变。

　　为了在另外的髓母细胞瘤小鼠模型中证实这些发现，我们研究了表达ERBB2的PER547髓母细胞瘤细胞中的达克替尼。与Daoy髓母细胞瘤细胞相似，在体外观察到达克替尼与顺铂具有拮抗作用，并且仅与4HPC相加。此外，当从接受达克替尼治疗的小鼠中免疫组化检测547.Luc2原位异种移植物时，未观察到肿瘤细胞增殖或凋亡的变化。相反，常规的化学治疗的环磷酰胺诱导了这些肿瘤中增殖细胞的明显减少，以及凋亡细胞数量的增加。值得注意的是，与单独用环磷酰胺治疗的肿瘤相比，达克替尼与环磷酰胺的组合没有显着改变增殖或凋亡。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。