达拉非尼和曲美替尼在转移性黑色素瘤中的作用

　　使用常规收集的临床试验影像学数据探索对vemurafenib，达拉非尼和曲美替尼的肿瘤反应动力学的异质性。vemurafenib，达拉非尼和曲美替尼的III期研究的时序图像数据是通过数据存储库收集的。将基于肿瘤生长的基本机制的数学模型置于统计建模框架内以分析数据。

　　结果：分析显示：（1）患者体内药物反应和耐药性发展存在同质性；（2）肿瘤缩小率与耐药性发展率无关；（3）vemurafenib和达拉非尼是两种BRAF抑制剂，其肿瘤缩小率具有不同的变异性。

　　结论：总体而言，这些结果表明，对单个病变动态的分析如何阐明患者体内肿瘤缩小和耐药率差异的内部和之间的差异，从而可以从宏观上了解肿瘤的异质性。

　　作为该方法的示例，我们将其应用于三个III期研究，即vemurafenib（BRAF / CRAF抑制剂），达拉非尼（BRAF抑制剂）和曲美替尼（MEK抑制剂）。所有这三种药物都针对相同的途径，即有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK），但方式略有不同。这三项研究是在BRAF突变阳性转移性黑色素瘤患者类似患者人群中进行的，其中RECIST标准用于影像数据收集。由于我们的目标是分析随时间推移具有定量数据的病变的动态，因此我们的分析仅限于接受至少一次治疗中影像访视的患者及其RECIST定义的目标病变。除患者人群相似外，所有三项研究的数据收集和靶病变大小的初始分布也相似。

　　为了分析目标病灶大小的时间序列数据，我们基于生物学观察和对肿瘤生长的机理见解得出了一个经验模型。然后将分段线性的经验模型放入混合效应框架中以分析数据。分析的主要结果是：

　　对于所有三种药物，患者内部和患者之间的衰减率差异均不同。

　　对于再生长率，维罗非尼不需要任何变异性，曲美替尼和达拉非尼的患者内部和患者之间的变异性相似。

　　最后，在目标病变缩小与阻力增长率之间没有相关性。

　　第一个结果表明，尽管随着时间的推移，肿瘤大小的动态变化存在异质性，但是这些动态变化在患者体内各个病变之间也存在一定程度的相关性。这表明病变之间可能存在一定程度的同质性，这很可能是药物对患者产生的系统级影响的结果（即，使所有病变中的MAPK途径的相同成分失活）。在达拉非尼和曲美替尼（低肿瘤收缩变异性）中，这种系统级的作用似乎更明显，而在vemurafenib（高肿瘤收缩变异性）中，这种系统水平的作用较不明显。这些结论与近期研究相显示，与使用vemurafenib的生存期（13.6个月）相比，使用达拉非尼（18.2个月）和曲美替尼（15.6个月）的转移性黑色素瘤的总生存期有所改善。

　　在治疗方法方面，在收缩率和抵抗力动力学方面存在差异（第2点和第3点），可以归因于这些药物具有不同的药理特性。事实上，有报道突出两个BRAF抑制剂威罗菲尼和达拉非尼之间的细微差别，两者临床前和临床。总体而言，差异突出表明，在相同的研究水平结果下出现的药物vemurafenib和达拉非尼可以在各个病灶水平上进行区分。

　　最终结果是肿瘤缩小率与抗性克隆的生长率之间没有相关性。该结果非常重要，因为它突显了杀死药物敏感性细胞的速率与耐药克隆的生长速度无关。该结果可能对这些药物以及新疗法的给药方式有影响。也就是说，可能无需使用旨在迅速根除肿瘤细胞的剂量和时间表。这可能导致治疗对患者的毒性降低，并增加了联合疗法的选择。

　　这项研究并非没有警告。由于与数据稀疏性有关的可识别性问题，用于分析动力学的模型无法准确估计从衰减到重新生长的转换点。因此，不可能在病灶和患者之间探索此转换点的变异性，并且鉴于此处的研究设计是该领域的典型情况，因此对于其他临床影像数据集也可能是一个问题。微信扫描下方二维码了解更多：