达拉非尼(dabrafenib)是BRAF突变黑色素瘤的主要治疗药物

　　大约50％的恶性黑色素瘤在BRAF基因中带有激活点突变。通常这些突变会导致基因600密码子上的氨基酸缬氨酸取代，并且90–95％的突变是BRAFV600E或BRAFV600K。特定的BRAF抑制剂（例如达拉非尼和维罗非尼）是转移性BRAF突变型恶性黑色素瘤患者的主要治疗药物。第三常见的BRAF突变是V600R，这也导致BRAF信号转导增加。尽管有证据表明BRAFV600R患者达拉非尼（dabrafenib）和维罗非尼具有活性突变，这些患者已被系统地排除在近期靶向治疗药物之外。

　　案例介绍：

　　在这里，我们报告了在80岁的Charlson合并症指数为8的白种人男性患者中，使用达拉非尼获得的生存率和生活质量方面的阳性结果，该患者被诊断为具有BRAFV600R突变的转移性恶性黑色素瘤。我们的患者接受达拉非尼治疗7个月，毒性最小。我们还报告了靶向治疗期间循环肿瘤DNA的探索性分析。有趣的是，在开始治疗后未检测到该突变，并且在放射学疾病进展之前可检测到该突变。

　　结论:

　　我们的报告建议在具有BRAFV600R突变的恶性黑色素瘤的真实患者中，使用BRAF抑制剂可以获得相关的益处，并且循环肿瘤DNA检测可能有助于评估患者的肿瘤负担日常临床实践。此处报道的结果应鼓励将BRAFV600R突变型恶性黑色素瘤患者纳入BRAF抑制剂的未来前瞻性临床试验中。

　　在BRAFV600R突变发生在高达MM病例的5％，并将其在氨基酸600导致由精氨酸缬氨酸的替代BRAF基因。类似于BRAFV600E和BRAFV600K，BRAFV600R导致增加的BRAF蛋白激酶的活性。关于带有BRAFV600R突变的肿瘤患者中BRAF抑制剂临床活性的证据很少，来自病例报告和一系列病例。克莱恩等已经报道了用BRAF抑制剂治疗的BRAFV600R突变型肿瘤患者的最大系列。该系列的9名患者中有5名表现出部分反应，一名患者在显示疾病进展之前接受达拉非尼治疗维持10.4个月。同年，van den Brom等人报告了维罗非尼在BRAFV600R突变型MM伴单发脑转移的患者中的临床活性。他们观察到患者神经症状的明显改善，并通过RECIST标准证明了脑部病变的部分反应。

　　根据80岁的患者的生活质量，该患者的ECOG表现为1级，伴有中度合并症（年龄调整后的Charlson指数为8），根据总LDH水平，预后较差。在我们的机构中，最初通过cobas 4800测试评估了BRAF突变，并通过Sanger测序进一步证实了所有病例。在我们诊断患者时，尚待西班牙国家监管机构（AEMPS）批准达拉非尼或维罗非尼。在我们的公共卫生系统中，唯一授权的一线治疗方法是达卡巴嗪或Fotemustine等化学治疗剂。化疗的临床益处仅在少数患者中可见。在最近的患者试验中BRAF-mutated MM被在控制臂与达卡巴嗪治疗，响应率分别为大约5-10％，并且为无进展存活（PFS）倍不到2个月。在与患者及其家人讨论了化疗与靶向药物相比的益处和风险后，决定了靶向治疗。我们能够以富有同情心的使用方案从葛兰素史克（GlaxoSmithKline）获得达拉非尼。在达拉非尼（dabrafenib）的关键试验中，还包括老年患者，实验组的最大年龄为93岁。另外，达拉非尼主要在粪便中消除，因此考虑到我们患者的肾功能，无需调整剂量。

　　如上所述，我们的患者对治疗的耐受性极佳，皮肤毒性极小。他接受了7.1个月的治疗，这比BREAK-3试验中观察到的中位PFS更高，并且他活了15个月。微信扫描下方二维码了解更多：