达拉非尼Dabrafenib的一期临床试验情况

　　达拉非尼（Dabrafenib）的临床试验开始于2009年的I期临床试验的初步结果，2010年提出的，最终结果报告于2012年这个试验包括实体瘤患者和东部肿瘤协作组（ECOG）性能状态为0或1。最初的纳入标准不需要存在BRAF突变，但这是在升级阶段的早期强制实施的，因为三名BRAFwt的患者缺乏活性肿瘤。这项研究的主要目的是确定达拉非尼的安全性，耐受性和推荐的2期剂量（RP2D）。次要目标是确定药代动力学和药效动力学概况以及肿瘤反应。该试验从每天12 mg的剂量滴定开始，直到定义为每天两次150 mg的RP2D（BID）。确定剂量后，增加了三个扩大的队列：（1）转移性黑素瘤患者；（2）无症状未经治疗的脑转移瘤（≥3mm大小）；（3）非黑素瘤实体瘤患者。

　　有156名黑素瘤患者在研究入选，3人BRAF与wt，131是BRAFV600E，18人BRAFV600K，两个人BRAFK601E，一个是BRAFV600_K601E，和一个有一个未表征BRAF突变。最常见的2级或更高的毒性是cuSCC或角棘皮瘤（KA）（11％），疲劳（8％）和发热（6％）。掌plant角化病和光化性角化病很常见（分别为26％和10％），但较轻。7％的患者出现剂量减少，并且76％的患者没有严重程度高于2级的药物相关不良事件。最大剂量为300 mg BID时未达到MTD；但是，少数患者在300 mg BID（十名患者中的两名）和200 mg BID（二十名患者中的三名）出现剂量限制作用。选择了150 mg BID的RP2D，因为采用200 mg BID的患者显示药物暴露的最小增加（曲线下的面积），而RECIST反应患者的比例没有增加，通过正电子发射断层显像或MAPK抑制（通过活检中的磷酸化ERK表达测量）和某些剂量限制事件的发展来评估代谢反应。

　　在接受RP2D治疗的36例BRAFV600黑色素瘤患者中，有25例（69％）有完全或部分缓解，而18例（50％）有明确的缓解。在27例BRAFV600E黑色素瘤患者中，有21例（78％）完全或部分缓解，而15例（56％）已确认缓解。在接受任何剂量达拉非尼的18例BRAFV600K患者中，有7例（39％）表现出反应，这些反应在4例（22％）患者中得到证实。在BRAFV600E和BRAFV600K患者中，PFS中位数相似（约5.5个月）。十名BRAFV600患者中有九名（90％）黑色素瘤和先前未经治疗的脑转移瘤显示出他们脑瘤的大小减少，其中四名患者（40％）获得了完全缓解。在BRAFK601E或BRAFV600_K601E突变的患者中未观察到反应。

　　在BRAFV600E非黑素瘤肿瘤中也观察到了反应，包括甲状腺乳头状癌（n = 9）和非小细胞肺癌（n = 1）。在胃肠道间质瘤（n = 1）和卵巢癌（n = 1）中观察到稳定的疾病。在9例BRAF状况已知的BRAFV600E大肠癌患者中，1例（11％）有部分反应，7例（78％）病情稳定。总而言之，I期研究表明达拉非尼是安全且可耐受的，表明达拉非尼在BRAFV600E和BRAFV600K黑色素瘤中具有活性，并且表明达拉非尼是第一种在大脑黑色素瘤转移中具有活性的药物。现在达拉非尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。