达拉非尼(dabrafenib)治疗的肿瘤遗传分析

　　达拉非尼（dabrafenib）是V600突变型BRAF激酶的选择性抑制剂，最近证实，与达卡巴嗪相比，BRAF激酶在转移性黑色素瘤患者中具有更高的无进展生存期（PFS）。本研究在达拉非尼的I期研究中检查了与反应和PFS相关的潜在遗传标记。

　　使用定制的基因分型黑色素瘤特异性测定，PTEN测序以及使用多重连接扩增和基于阵列的比较基因组杂交的拷贝数分析，对41名患者的基线（预处理或档案）黑色素瘤样本进行了评估。9位患者有接受治疗和治疗进展。

　　结果所有基线患者样本均已确认BRAFV600E / K。基线PTEN丢失/突变与达拉非尼的最佳总体反应（BOR）无关，但显示中位无进展生存期（PFS）缩短的趋势（18.3 与32.1周相比）。基线时较高的CCND1拷贝数（p = 0.009）和较低的CDKN2A拷贝数（p = 0.012）与PFS降低显着相关。尽管没有黑色素瘤具有BRAF的高水平扩增，但是这两名患有进行性疾病的患者由于其最佳反应在其肿瘤中具有BRAF复制增加。

　　结论：在使用达拉非尼治疗的患者中，CDKN2A，CCND1的拷贝数变化以及PTEN的突变/拷贝数变化与PFS的持续时间相关。结果表明，在晚期黑素瘤患者中使用选择性BRAF抑制剂的未来试验的设计和解释中应考虑这些标记。

　　据作者所知，该研究代表了基于BRAF抑制剂治疗的患者（特别是在I / II期试验中用达拉非尼治疗的患者）的人黑素瘤组织的最大的基于遗传和基因组学的检查，以鉴定与反应相关的相关因素。我们针对编码MAPK（RAS / RAF / MEK / ERK）和PI3K / Akt信号途径的蛋白的基因，因为它们显示出在黑素瘤起始和进展（关键的主信号通路）。细胞周期调节蛋白，例如p16，CKD4和cyclin D1，也已显示出在黑色素瘤中的重要作用，并且涉及这些基因的遗传和基因组畸变也得到了专门的研究。我们还使用aCGH采取了更全面的无偏方法来识别可能与响应相关的其他基因组异常。

　　所有基线（预处理和存档）样本均已确认BRAF中的V600突变，这是一项研究资格要求。在任何样品中均未观察到BRAF的高水平复制（超过5个）扩增。在预处理样品中或在进展时，一些样品证明BRAFV600突变体与野生型等位基因的比例相对增加；大多数样品显示出等同或增加的野生型等位基因。值得注意的是，从进展最快的疾病患者中获得最佳反应的三个样本中有两个样本的BRAF拷贝数增加，但其中一个来自进展样本，没有匹配的预处理样本。虽然我们的数字是太小，无法得出任何明确的结论，他们与这表明增加的拷贝数之前的研究结果一致BRAF在一些患者谁是BRAF或MEK抑制剂（治疗疾病进展相关的）。重要的是，临床前研究表明，这种耐药机制可能会通过增加剂量的选择性BRAF抑制剂来克服。

　　我们进行的PTEN遗传状态详细的分析相关联地响应于BRAF抑制，如几个临床前研究已经表明PTEN丢失有助于固有BRAF电阻。我们的数据表明，BRAF抑制剂治疗的患者PTEN丢失与PFS缩短有关，尽管不能预测最佳的总体临床反应。这一发现并非意外，因为反应程度不一定与靶向药物的持续时间相关。有趣的是，在vemurafenib的3期研究中，PFS与总体生存率相关，这是唯一能够将OS作为主要终点的研究。它已经表明PTEN丢失，如通过免疫组织化学（IHC）测定，为黑素瘤预后的不利因素，独立BRAF抑制的。与肺或肝转移相比，在脑中发现PTEN丢失的频率更高，这与预后较差有关。然而，先前尚未评估PTEN状态的遗传分析作为黑色素瘤的预测或预后标志物，并且尚未与免疫化学分析相关联。尽管我们的数据表明，使用遗传学方法进行分析可能最终比免疫化学测量更好地预测结果，但仍需要对大量具有平行遗传学和蛋白质组学分析的患者进行分析，以得出明确的结论。

　　综上所述，我们确定达拉非尼（dabrafenib）治疗后PTEN丢失，CDKN2A缺失和CCND1扩增与PFS降低有关。一项探索性分析（数据未显示）显示，将两个或三个一起运送与PFS恶化趋势相关。尽管此分析的解释受到每组患者数量的限制，但将来应将这种方法用于较大的样本集。最终，如果在未来的患者中得到验证，则对PTEN，CDKN2A和CCND1进行遗传分析可用于识别应考虑进行一线组合治疗的患者，尤其是利用这些基因中的异常激活的药物。因此，这些数据表明与达拉非尼联用的潜在联合疗法可能最有效地靶向。这些研究还强调了对大量患者进行相关活检的试验的持续重要性，因此我们可以深入了解临床结果的预测因素。微信扫描下方二维码了解更多：