伊曲康唑可增加他拉唑帕尼/他唑帕尼的生物利用度

　　尽管伊曲康唑增加了他拉唑帕尼（他唑帕尼）的AUCinf和Cmax，但伊曲康唑给药后的平均他拉唑帕特t1/2仅有少量增加。该观察结果表明，伊曲康唑主要增加了他拉唑帕尼的生物利用度，对消除作用影响较小。但是，该观察结果不能推广到所有P-gp抑制剂，因为已知有几种P-gp抑制剂会抑制肾小管中的P-gp，因此可能会改变主要通过肾脏清除而作为未改变药物的P-gp底物的药物清除（例如地高辛）。

　　例如，已知的P-gp抑制剂包括胺碘酮，奎尼丁，普罗帕酮和维拉帕米可降低地高辛的肾脏清除率。因此，T A显著较长他拉唑帕尼的电位1/2时与其他的P-gp抑制剂的共同给药不能被排除。因此，在终止有效的P-gp抑制剂后，应将他拉唑帕尼的剂量维持在降低的剂量下，以维持P-gp抑制剂的3-5个半衰期，此后应将他拉唑帕尼的剂量增加至使用前的剂量P-gp抑制剂的启动。

　　以前尚未研究过P‐gp诱导剂对他拉唑帕利暴露的影响。这项研究的手臂B的结果表明，利福平的共同给药可使他拉唑帕布C的最大吸收量增加约37％，并且不会影响他拉唑布的总暴露量（AUCinf）。利福平并用时，他拉唑帕尼Cmax的增加可能是由于利福平在他拉唑帕尼的吸收期期间对他拉唑帕尼的吸收过程中肠细胞中P-gp的抑制作用所致，这是因为在第2期中他拉唑帕尼给药前30分钟给予了利福平。他唑帕尼初始吸收阶段的P-gp抑制不能排除。但是，利福平对肾近端小管中P-gp诱导的作用有望在整个第2期期间通过每日利福平剂量来维持。最终结果可能是利福平给药方案的他拉唑帕尼AUC缺乏变化。

　　单独和利福平单独使用他拉唑帕尼时的观察到相似的暴露（单独以他拉非帕司作为参考的几何平均比例为102.0％），单独和利福平单独施用时他拉索帕尼的终末半衰期相似（算术平均值±标准偏差为92.1±17.7和他唑帕尼单独或与利福平分别给药的时间为80.6±16.5小时，这表明在他唑帕尼30分钟前服用利福平对他唑帕尼的暴露（尤其是他唑阿普利的消除）的作用有限。利福平给药后的max（71％）高于他拉帕尼单药（53％），反映了利福平对他拉帕尼吸收的影响存在差异。P-gp诱导对他唑帕尼消除的影响有限，这与一些研究P-gp诱导剂对P-gp底物PK的影响的研究结果一致，该研究表明其他已知的pregnane-X受体激动剂导致轻度至中度减少P-gp底物的暴露（范围从19％到42％）。

　　双臂的设计足以评估P-gp抑制和诱导对他拉唑帕尼PK的影响。首先，选择作案者（伊曲康唑和利福平）作为P-gp调节剂是可以接受的，因为伊曲康唑和利福平同时调节CYP3A和P-gp，而他拉唑帕不是CYP3A底物。其次，A组使用的0.5 mg他唑帕尼剂量相对于MTD提供了2倍的安全裕度，并且推荐的剂量可以解释与itraconazole并用时他唑帕尼暴露的潜在增加。在手臂B中，建议使用1 mg他拉帕尼的推荐剂量，因为可以预期利福平可以减少他拉帕尼的暴露。第三，在第二次服用他唑帕尼之前应先给予伊曲康唑和利福平足够长的时间，以在第2阶段中给予他拉唑帕尼之前最大程度地调节P-gp。整个周期内的-gp调制。最后，一项1阶段的食品效果研究表明，食品可降低他拉唑帕尼C最大值，但对AUCinf没有影响。为了避免在这项研究中对食物造成任何潜在的混淆，在禁食的条件下使用了他唑帕尼。根据它们各自的产品特性，伊曲康唑应饭后立即给药和利福平应，以便实现最佳的肠道吸收给药至少30分钟前一餐。在此，伊曲康唑和利福平的饮食计划与各自的产品特性摘要相符，但在禁食条件下伊曲康唑和利福平的他拉唑帕尼给药日除外。

　　总之，与单独给药的他唑帕尼相比，伊曲康唑与他唑帕尼的共同给药增加了他唑帕尼的血浆暴露，这与伊曲康唑对P-gp的抑制作用相一致。如果不可避免地要同时使用有效的P-gp抑制剂，建议减少他拉帕尼的剂量。单独使用他唑帕尼和利福平时，观察到相似的他唑帕布暴露，这表明在他唑帕尼前30分钟施用利福平对他唑帕尼的影响有限。他唑帕尼与多剂量伊曲康唑或利福平多药合用的安全性显示出良好的耐受性，并且与先前研究中他唑帕尼作为单剂量单药治疗的研究总体一致。现在他拉唑帕尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。