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达拉非尼(Tafinlar)治疗毛细胞白血病和黑色素瘤

时间:2021-02-26 10:46 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  现已在许多人类癌症中发现了激活的BRAF突变p.V600E,包括结肠和肺腺癌,甲状腺乳头状癌,恶性黑色素瘤和毛细胞白血病。后两者特别令人感兴趣,因为文献中已经报道了携带突变的病例比例很高,以及对BRAF抑制剂治疗的戏剧性反应。在这里,我们首次报道毛发细胞白血病和恶性黑色素瘤患者均携带BRAFV600E突变,并使用BRAF抑制剂达拉非尼(Tafinlar)成功治疗这两种癌症。

达拉非尼

  最近,BRAF p.V600E突变已在多种实体和血液癌症中被发现,包括结肠,肺和卵巢腺癌(分别为9%,3-5%和高达35%)。甲状腺乳头状癌(高达69%),恶性黑色素瘤(40–60%)和毛细胞白血病(在具有里程碑意义的论文中高达100%)。2–9黑色素瘤和毛细胞白血病特别令人感兴趣,因为这两种疾病都显示出对小分子BRAF抑制剂vemurafenib的治疗产生了显着反应。7,10较新的BRAF抑制剂dabrafenib另外已经批准用于黑色素瘤的用途。

  本文首次报道了携带BRAF p.V600E突变的恶性黑色素瘤和毛细胞白血病的同时发生,以及BRAF抑制剂达布拉非尼的成功治疗。

  一名67岁的男性,过去有憩室病,血脂异常,毛囊炎和二尖瓣脱垂的病史,他抱怨自己过度疲劳和咳嗽。然后通过筛查血液功来检测白细胞增多。外周血免疫表型分析显示,存在同时表达CD11c,CD19,CD20(明亮),CD25,CD103和FMC-7的λ限制性B淋巴细胞。此时的骨髓活检是高细胞的(80%),约有70%的骨髓细胞由淋巴样聚集物组成,淋巴细胞表现出特征性的卵形外观和网状的细胞质边界。在此基础上,对经典的毛细胞白血病(HCL)进行了诊断。

  由于血红蛋白为10.7 g / dL,血小板为43×103/μL,开始使用克拉屈滨,0.12 mg / kg /天,每天2小时静脉输注5天来治疗,他经历了血液学完全缓解(CR) )。两年后,他的嗜中性白血球减少症逐渐增多,骨髓活检显示该病复发。该患者再次成功接受克拉屈滨治疗,这次连续7天连续输注0.09 mg / kg /天,他再次获得了血液学CR。这种缓解更持久,但近五年后他又因中性粒细胞减少症和血小板减少症而复发。接下来,他以4 mg / m2的剂量接受了12剂喷喷他汀并经历了血液学CR;然而,他的骨髓活检显示持续性疾病较小(0.3%的淋巴细胞与HCL一致)。还发现他的骨髓有新的异常性红细胞生成和临床神经毒性,因此终止了细胞毒性化学疗法。在接下来的两年中,部分缓解得以持续,但血液学参数仍未达到理想水平。

  喷喷他汀治疗两年后,患者右前臂伸肌表面出现一个8毫米红色结节。刮刮活检显示结节性黑色素瘤。患者随后进行了广泛的切除和前哨淋巴结评估。病理证实诊断为黑色素瘤,深度为4.05 mm,有丝分裂率为5 / mm2,无溃疡,无附属病变和前哨淋巴结阴性。术后十二个月给予沙格司汀辅助剂(GM-CSF)。不幸的是,在停止使用sargramostim后,他在先前切除部位的近端开发了一个新的卫星结节。PET-CT和MRI记录了右臂中部内侧还有一个更深的病变(图1)。值得注意的是,PET-CT还显示出脾脏强烈的局灶性增强。新的浅表和深部病变的活检显示局部复发性黑色素瘤,浅表病变的深度为4.8 mm,有丝分裂为12 / mm2,而切除的较深病变的最大直径约为1.8 cm,存在于皮下组织中。到最近的垂直切除边缘的距离为0.8 mm,有丝分裂为18 / mm2。切除的复发被送去进行分子检测,然后患者开始对患肢进行放射治疗(在14天之内提供30 Gy的疗程)。

  此时,还发现该患者患有血小板减少症(血小板计数约为100×103/μL),并且在体格检查中出现了新的脾肿大。此外,可溶性IL-2R(HCL中疾病活性的标志物)正在上升(峰值3952 U / mL;正常值<970),此时的骨髓活检显示有20%的细胞骨髓,其中40%的细胞受累。

  然后将来自第二次黑色素瘤切除术的骨髓抽吸物和福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)组织都送至俄亥俄州立大学的分子诊断实验室,在那里进行了BRAF突变测试。由于该突变存在于他的HCL细胞中,因此该患者符合并参与了达拉非尼(Tafinlar)的BRAF p.V600E / K突变恶性肿瘤的I期临床试验(NCT01340846)。达拉非尼以150 mg的剂量每天口服两次。

  经过三个28天的周期后,骨髓细胞密度提高到30%,而白血病含量降低到骨髓细胞密度的10-15%。在6个周期后,骨髓细胞性在年龄上是正常的,通过免疫组织化学染色或流式细胞术免疫表型没有可检测到残留的HCL。此时的PET / CT扫描显示无氟脱氧葡萄糖(FDG)狂犬病灶,可分辨先前的上肢肿块,局灶性脾FDG狂犬病,且无脾肿大。现在,患者在使用达拉非尼治疗18个周期后仍处于状态,而没有HCL或黑色素瘤的迹象。迄今为止,他对治疗的耐受性良好,仅发展了与特征性的RAF抑制剂相关的皮肤变化11,并切除了一例鳞状细胞癌。只要他能从每个方案中获得临床收益,他就将继续接受治疗。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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