达拉非尼加曲美替尼可用于BRAFV600E突变肺癌治疗

　　达拉非尼（Dabrafenib）加曲美替尼已获得美国食品和药物管理局批准，可用于BRAFV600E突变型非小细胞肺癌患者的联合治疗，但在临床试验之外的使用信息有限。我们报告了2014年5月诊断为肺腺癌的70岁亚裔妇女（从未吸烟者）的情况。在诊断时，检测出的程序性死亡配体1或EGFR，ALK和ROS1改变均为阴性。她开始使用卡铂-培美曲塞-贝伐单抗和维持贝伐单抗治疗，但于2015年9月取得了进展。

　　随后，她开始使用二线nivolumab和三线多西他赛治疗。2016年3月，在诊断时获得的胸水对BRAF呈阳性反应V600E突变，她接受了达拉非尼加曲美替尼治疗。她经历了快速的肿瘤缩小和症状改善，并且能够参加常规的日常活动而没有明显的不良事件。2016年12月，她死于与治疗无关的出血性中风。在这个经过大量治疗的非小细胞肺癌患者中，达拉非尼加曲美替尼引起了良好的反应。

　　该患者病例证明，达拉非尼联合曲美替尼有可能在经过大量预处理的非小细胞肺癌患者中提供强大的抗肿瘤活性，包括免疫检查点抑制剂的治疗。

　　该报告强调了在非小细胞肺癌诊断中进行广泛分子检测的重要性，以识别可操作的致癌驱动因子改变并为治疗决策提供依据。

　　在BRAFV600突变是在晚期黑素瘤比NSCLC多见，报道大约一半的患者。使用选择性BRAF和MEK抑制剂靶向BRAFV600突变的肿瘤是转移性黑色素瘤患者的当前治疗标准。基于一项关键的COMBI-d试验数据，BRAF抑制剂达布拉非尼加MEK1 / 2抑制剂曲美替尼是美国食品和药物管理局（FDA）批准的首个治疗组合。最近，BRAF和MEK抑制剂已用于治疗BRAFV600阳性NSCLC。Vemurafenib（一种BRAF抑制剂）在BRAF中表现出作为单药治疗的临床活性II期临床研究中的V600阳性不可切除转移性NSCLS 。在62例BRAFV600突变型NSCLC患者中，总缓解率（ORR）为37％（95％置信区间25-50），疾病控制率为79％，中位无进展生存期为6.5个月（95％）。

　　达拉非尼评价为单一疗法以及与曲美替尼患者组合BRAF在非随机，三队列中，单臂，开放标记的II期试验（V600E阳性转移性NSCLCNCT01336634）。在该试验中，先前接受一种或多种铂类化疗的患者接受了联合疗法的ORR为67％，而接受达拉非尼单药疗法的患者的ORR为33％。第三组患者接受达拉非尼和曲美替尼联合作为一线治疗，ORR为64％。这项研究的结果证明了联合靶向治疗在BRAF中的功效一线和二线设置均为V600阳性转移性NSCLC。尽管非小细胞肺癌中BRAFV600E突变的罕见性排除了这种情况下靶向药物的随机临床试验，但FDA于2017年6月批准了达拉非尼加曲美替尼用于BRAFV600E突变NSCLC患者。

　　该案例研究描述了一名患有BRAFV600E突变型NSCLC的患者，该患者在经过数个先前的非靶向疗法治疗后，对达拉非尼加曲美替尼产生了出色的反应，并显着削弱了疾病的进展。鉴于BRAF突变型NSCLC患者的治疗结局数据和需求未得到满足，我们认为这些观察结果值得关注。

　　在本案例研究中，免疫检查点抑制剂nivolumab被作为二线治疗给药，但患者经历了疾病的快速发展。在CheckMate 057 III期临床试验中，二线nivolumab与多西他赛相比具有更好的疗效结果，并且该差异在肿瘤表达PD-L1的NSCLC患者中最大。尽管本案例研究提供了证据，证明用免疫检查点抑制剂治疗后可能对达拉非尼加曲美替尼产生反应，但与铂类化学疗法和免疫疗法在治疗测序中的选择相比，尚需进一步研究以确定达拉非尼加曲美替尼的位置。然而，鉴于在本案例研究中使用达拉非尼联合曲美替尼观察到临床上显着且快速的反应，对于BRAFV600E突变的NSCLC患者，在免疫检查点抑制之前，先进行BRAF联合MEK靶向治疗可能是合理的，特别是PD-L1阴性肿瘤。微信扫描下方二维码了解更多：