达拉非尼(Dabrafenib)对BRAF具有高度选择性

　　Dabrafenib（达拉非尼）是一种有效的ATP竞争性BRAF激酶抑制剂，在激酶组筛选，细胞系和异种移植物中对突变型BRAF具有高度选择性。进行了达拉非尼的I期试验，以评估无法治愈的实体瘤患者的安全性和耐受性。在三个队列中研究了BRAF突变型肿瘤（包括非V600E突变的那些）的患者在推荐的II期剂量（RP2D）下的疗效：（1）转移性黑色素瘤，（2）未治疗的脑转移瘤的黑色素瘤和（3 ）非黑色素瘤实体瘤。

　　入组184例患者，并根据安全性，药代动力学和药效学数据，选择每天两次150毫克作为RP2D。在RP2D中，V600 BRAF突变型黑色素瘤患者的总体缓解率为69％（确认的缓解率为50％），V600E BRAF突变型的总体缓解率为78％（确认的缓解率为56％）黑色素瘤。在V600 BRAF突变型黑色素瘤中，治疗反应持久，有17名患者（47％）接受了超过6个月的治疗，中位无进展生存期（PFS）为5·5个月。在非V600E BRAF突变（包括V600K和V600G）的患者中观察到反应。在未经治疗的脑转移瘤的黑色素瘤的RP2D扩展中，十名患者中有九名（90％）表现出脑病变大小减小，中位PFS为4.2个月。在BRAF突变型非黑素瘤实体瘤中，

　　达拉非尼是V600突变型BRAF的高活性抑制剂，在V600E黑色素瘤中具有高应答率，并且是同类药物中首个在黑色素瘤脑转移中显示活性的药物。

　　达拉非尼是一种有效的ATP竞争性BRAF激酶抑制剂，在激酶组筛选，细胞系和异种移植物中对突变型BRAF具有高度选择性。在患有无法治愈的实体瘤，富含BRAF突变型癌症的患者中进行了达拉非尼的I期试验，该人群包括未经治疗的无症状黑素瘤脑转移患者。

　　在所有剂量水平下接受治疗的患者中，常见的2级或更高的与治疗相关的不良事件（AEs）包括皮肤鳞状细胞癌（SCC）或角化棘皮瘤（11％），疲劳（8％）和发热（6％）。13名患者（7％）需要减少剂量，主要是发热（3％，n = 5），疲劳（2％，n = 3）和中性粒细胞减少（1％，n = 2）。没有因AE导致死亡或中止治疗，并且140名患者（76％）没有发生高于2级的药物相关毒性。

　　剂量递增达到每天两次两次300毫克（BID），而未发现MTD。在20例BID为200 mg（3级皮肤SCC，3级晕厥，2级发热）的20名患者中观察到DLT，在10例BID为300 mg（4级低钠血症，3级皮肤SCC）的10名患者中有2名观察到DLT。之所以选择150 mg BID的RP2D，是因为200 mg BID引起的暴露最小增加，并且应答者比例没有增加，在肿瘤生物标志物和FDG-PET研究中观察到了接近最大的药效学作用，并且DLTs存在于200毫克

　　BID≥50 mg的剂量的20例患者（11％）出现皮肤SCC，中位发病时间为67天（9-217天）。所有SCC均为低度，分化良好的肿瘤，局部切除后未观察到复发或转移。在三名患者中观察到了角棘皮瘤，其中两名还出现了皮肤鳞状上皮癌。皮肤SCC和角膜棘皮瘤均未导致治疗中断。还观察到与治疗相关的非恶性皮肤病变，包括过度角化（n = 48，26％）和光化性角化病（n = 18，10％）。常见的角化过度病变包括寻常疣，皮脂溢性角化病和plant掌过度角化病。仅一名患者发生了治疗相关的2级或以上的光化性角化病。6名患者（3％）发生了治疗相关的2级或以上的角化过度病变。

　　三十七名患者（20％）经历了与达拉非尼治疗有关的发热，通常没有中性粒细胞减少或感染。首次发热的中位时间为31天（范围1–532天）。高热是七例患者的严重AE（4％）。微信扫描下方二维码了解更多：