达拉非尼和曲美替尼对难治性转移性黑色素瘤患者的获益相关性

　　达拉非尼和曲美替尼（CombiDT）的联合治疗仅在约15％的BRAF抑制剂（BRAFi）难治性转移性黑色素瘤患者中达到临床反应，而在未进行BRAFi的患者中观察到高活性。识别该人群中反应和耐药机制的相关性将有助于临床管理和合理的治疗发展。

　　为了确定CombiDT疗法对BRAFi难治性转移性黑色素瘤患者的获益相关性。在2012年9月至2014年10月之间进行的达拉非尼和曲美替尼对BRAFV600转移性黑色素瘤耐药BRAFi单药治疗的患者的单中心，单臂前瞻性II期研究。

　　筛选了28例患者，其中23例入选。关键的入选标准包括：BRAFV600转移性黑色素瘤，先前的BRAFi单药治疗，可测量的疾病（RECIST 1.1）和可用于活检的肿瘤。

　　患者连续接受达拉非尼（150 mg每天两次）和曲美替尼（2 mg每天）治疗，直至疾病进展或不耐受。所有参与者均接受了强制性基线活检，并在治疗时和病情进展时进行了可选的活检。对肿瘤样品进行了全外显子组测序，用于BRAF剪接的RT-PCR，RNAseq和IHC，并分析了血液中循环BRAFV600的水平。

　　在可评估的患者中，确诊的ORR为10％，疾病控制率（DCR）为45％，中位PFS为13周。临床获益与之前BRAFi持续时间> 6个月的患者（DCR 73％vs.≤6个月的11％，p = 0.02）和第1周期第8天循环BRAFV600的减少有关（DCR 75％vs. 18％没有降低，p = 0.015），但不是通过治疗前的MAPK途径突变或激活。经治疗的活检表明，达拉非尼和曲美替尼在大多数患者中均未实现明显的MAPK途径抑制或免疫浸润。

　　结论与相关性

　　在BRAFi难治性转移性黑色素瘤患者中，MAPK途径改变的基线存在与达拉非尼和曲美替尼获益无关。无法抑制MAPK途径可能为这种情况下达拉非尼和曲美替尼有限的临床获益提供了可能的解释。循环BRAFV600是一种有希望的临床反应早期生物标志物。

　　总之，我们的发现加强了在BRAFi单药治疗方面取得进展的转移性黑色素瘤患者的临床和分子异质性。鉴于达拉非尼和曲美替尼和vemurafenib + cobimetinib最近获得批准作为一线治疗药物，该研究可能是评估BRAFi单药治疗后联合治疗的最后机会之一。我们的研究确定了未来治疗的临床活动的潜在早期标志物，并提高了我们对达拉非尼和曲美替尼在这种情况下活动受限的可能基础的理解。这些发现还支持在将来的研究中对血液和肿瘤样本进行讯问的基本原理，以加快开发更有效的治疗方法。微信扫描下方二维码了解更多：