曲美替尼Trametinib在很大程度上不能直接抑制肿瘤细胞的增殖

　　靶向治疗对肿瘤免疫的作用似乎自相矛盾，但人们对其了解甚少。本研究表明MEK抑制剂曲美替尼可消除人或小鼠骨髓祖细胞中由细胞因子驱动的单核细胞骨髓源性抑制细胞(mMDSC)的扩增。MEK抑制也降低了肿瘤细胞产生的mMDSC趋化因子骨桥蛋白。这些作用共同减少了mMDSC在载瘤宿主中的聚集，限制了k-ras驱动的乳腺肿瘤的生长，尽管曲美替尼在很大程度上不能直接抑制肿瘤细胞的增殖。　

　　因此，曲美替尼通过一种需要CD8+T细胞的机制阻碍了体内肿瘤的发展，这与该药物有抑制效应性淋巴细胞的能力是矛盾的。证实了我们的观察结果，肿瘤来源的mMDSC过继转移逆转了曲美替尼控制肿瘤生长的能力。总的来说，我们的工作表明，曲美替尼对免疫细胞的作用可以部分解释它的有效性，而不是它对肿瘤细胞本身的活性。　　

　　更广泛地说，通过提供对MEK抑制剂如何作用于肿瘤的更深入的观点，我们的研究结果扩展了它们的潜在用途，通常可以阻断在癌症中广泛发生的单核细胞MDSC扩张，以推动其生长和进展。　　

　　开发靶向激酶抑制剂用于癌症治疗的主要目的是精确地阻断肿瘤细胞中的致癌信号。然而，肿瘤微环境(TME)中的许多其他细胞，包括免疫细胞，依赖相同的信号通路进行正常活动。例如，T细胞，控制免疫原性肿瘤的生长的关键，要求Ras-MAPK信号级联后抗原激活扩散和效应功能。针对这些通路在肿瘤细胞的吸引力使得人们担忧，一个目标的副作用会扰乱有益的抗肿瘤免疫。　　

　　事实上，适当的t细胞的激活和增殖是受药物抑制MEK信号的fda批准的药物trametinib和其他化合物。事实上，只有突变特异BRAF抑制剂引出一些免疫刺激性作用，可增强巨噬细胞耗竭。然而，尽管trametinib损害体外t细胞功能，在小鼠模型中，它并不限制过过性细胞治疗或检查点封锁的有效性，实际上可以与这些免疫疗法协同作用。常见的γ链细胞因子的信号降低了T细胞在体内对曲美替尼的敏感性，另一种可能的解释是，曲美替尼在TME作用于肿瘤和基质细胞，总体上改善了其免疫调节作用。　　

　　肿瘤的发生导致慢性炎症反应，促进骨髓源性抑制细胞(MDSCs)的病理扩张和募集。MDSCs的免疫抑制是肿瘤细胞避免适应性免疫应答能力的关键因素。虽然尚未研究曲美替尼对MDSC动员的影响，但已知MEK信号促进骨髓细胞从造血干细胞和多能祖细胞的谱系承袭。类似的发现也涉及到MEK的靶蛋白，ERK1/2，在髓系细胞的发育。然而，MEK-erk信号在肿瘤驱动的MDSCs扩张中的必要性以及该病理轴对小分子MEK抑制的敏感性还有待研究。　　

　　治疗性mek信号抑制的一个可能结果是通过内在炎症性ras突变的肿瘤细胞改变细胞因子的分泌。其中，骨桥蛋白参与巨噬细胞向肿瘤的招募，其表达与CD204+m2样巨噬细胞正相关。肿瘤细胞分泌的骨桥蛋白也被报道通过激活髓系祖细胞中的ERK1/2-MAPK通路来驱动荷瘤小鼠脾脏中MDSCs的扩张。　　

　　为了研究曲美替尼对肿瘤免疫环境的影响，我们分析了曲美替尼在免疫能力小鼠中限制kras驱动的乳腺肿瘤细胞系生长的作用。我们发现，用曲美替尼治疗荷瘤小鼠会导致单核-mdscs(M-MDSCs)的减少，而M-MDSCs允许CD8+T细胞控制肿瘤生长。MDSC动员障碍是由于骨髓前体对MDSC扩张的直接阻断和肿瘤细胞分泌趋化分子的减少。我们的研究揭示了曲美替尼Trametinib通过减少病理性MDSC动员而增强免疫的机制，从而加深了对其抗肿瘤疗效的理解。详情请扫码咨询：