曲美替尼Trametinib显著延缓了乳腺癌的生长

　　我们之前已经证明MEK抑制剂，包括曲美替尼，可以在体外和体内抑制t细胞反应，这可以通过t细胞因子挽救。为了分析曲美替尼治疗对实体肿瘤免疫环境其他部位的影响，我们分析了曲美替尼对源自同源p53/KRas/pi3k驱动的原发性乳腺腺癌的可移植Brpkp110乳腺肿瘤进展的影响。　　

　　在多个独立实验中，单药曲美替尼显著延缓了乳腺癌的生长。这是出乎意料的，因为除了曲美替尼的直接T细胞抑制作用外，Brpkp110细胞在体外对曲美替尼仅较弱敏感(与对照细胞相比增长70%)。因此，曲美替尼并没有明显降低Brpkp110肿瘤的Ki-67染色，说明MEK直接抑制对肿瘤细胞的体内增殖基本没有影响。因此，我们推断曲美替尼诱导的微环境变化可能是导致Brpkp110肿瘤生长下降的原因。　

　　为了阐明免疫环境中可能发生的变化，我们对已建立肿瘤的小鼠进行了3天的治疗(以减少肿瘤负荷的差异)，并分析了肿瘤浸润白细胞的数量。尽管T细胞对MEK的抑制很敏感，但我们没有观察到曲美替尼治疗的肿瘤小鼠肿瘤床上CD8+或CD4+T细胞的减少。在曲美替尼治疗的小鼠中，PD-1+瘤内CD8+或CD4+T细胞的比例也没有差异。　　

　　曲美替尼治疗后，Foxp3+treg和分化的(MHC-II+)巨噬细胞的比例也没有明显变化。相比之下，trametinib诱导显著减少累积的专门CD11b+mhcii−Ly6ChiLy6G−monocytic-MDSCs(M-MDSCs)，而CD11b+mhcii−Ly6ClowLy6G+polymorphonuclear-MDSCs(PMN-MDSCs)并没有减少，是否分析占白细胞总数的比例或比例的CD11b+mhcii−髓细胞。　　

　　PMN-MDSCs占CD11b+MHC-II−细胞百分比的明显增加完全是由于M-MDSCs的减少，因为白细胞中PMN-MDSCs的总体百分比保持不变，而M-MDSCs的各自百分比减少。这些M-MDSCs表达高水平的精氨酸酶和Nos2，并能够抑制活化T细胞的增殖，证实了它们作为免疫抑制细胞的特性。在曲美替尼治疗的荷瘤小鼠的脾脏中也观察到M-MDSCs的选择性减少，表明M-MDSC的动员受到了全身作用。　　

　　M-MDSCs动员的显著减少并不局限于乳腺癌，因为给予曲美替尼的小鼠也可诱导Lewis肺癌(LLC)小鼠实体瘤和脾脏中M-MDSCs的积累减少。因此，LLC的疾病进展也被延迟。值得注意的是，与Brpkp110细胞不同，LLC体外增殖对曲美替尼敏感。然而，曲美替尼仅具有适度的生存效益，这表明曲美替尼对肿瘤细胞的直接作用在体内无法翻译，即使该药物有效地抑制了肿瘤床上的pERK。　　

　　因此，曲美替尼减少MDSC积累的能力似乎是LLC在体内延迟进展的主要机制。综上所述，这些数据表明，在多种肿瘤模型中，曲美替尼Trametinib降低了免疫抑制的M-MDSCs在肿瘤床上的积累，导致肿瘤生长显著延迟，而与体外肿瘤细胞对该药物的敏感性无关。详情请扫码咨询：