达拉非尼(Tafinlar)的获得性耐药的分子特征

　　在约2％的肺腺癌中发现的BRAF癌基因中的V600E突变导致组成性激酶活性，触发调节癌细胞增殖和存活的下游途径。至BRAF靶向治疗获得性抗性中的机制BRAF-mutant肺癌尚未描述。

　　一名63岁的不吸烟者出现呼吸困难和胸腔积液。细胞学检查与肺腺癌一致。在接下来的三年中，治疗方法包括卡铂/紫杉醇，厄洛替尼，培美曲塞/贝伐单抗，吉西他滨，长春瑞滨和放疗。该患者被转介给约翰斯·霍普金斯大学以考虑临床试验选择。患者被同意接受多中心肺癌突变研究小组（NCT101014286）的研究，并对网膜转移进行活检并分析潜在的驾驶员突变。突变图谱显示出多种变化，包括致癌的BRAFV600E突变。该患者参加了患有BRAFV600E（NCT01336634）的转移性肺癌患者的选择性BRAF抑制剂达拉非尼（Tafinlar）的2期临床试验。

　　在开始使用达拉非尼的3周内，患者报告呼吸困难和咳嗽均有改善。在第6周进行的CT扫描证实了部分反应。她的反应持续了8个月，这时她被发现患有疾病进展，包括网膜肿块明显增大。对该肿块进行活检。突变分析揭示了基线存在的所有突变，证实了克隆形成性，并揭示了三个新突变，包括已知的KRAS致癌突变，编码RAF激酶的直接上游调节子。

　　野生型BRAF的活性受二聚化调节，并依赖于通过RAS的三种同工型之一的上游信号传导。致癌的BRAF突变会导致组成型活性单体激酶，而独立于这些上游调节控制。在约50％的黑色素瘤中发现了相同的致癌突变。黑色素瘤中已经描述了多种获得性抗靶BRAF抑制剂的机制，包括受体酪氨酸激酶的上调，AKT途径的激活以及NRAS中的获得性突变。NRAS突变在肺腺癌中很少见，而KRAS是经常突变的致癌驱动因子。最近的数据表明，达拉非尼（Tafinlar）对BRAFV600E的抑制作用可以激活反馈，从而导致RAS的活性增强和对其依赖性。我们假设KRASG12D突变是导致该患者获得性达布拉非尼耐药的主要原因。

　　还确定了另外两个致癌基因TP53和CDKN2A的二级突变。尽管这些都是肺癌中常见的突变基因，并且可以促进癌症的进展，但它们都不直接涉及RAF依赖性信号传导，并且它们对获得性耐药的贡献尚不清楚。肿瘤异质性也可能导致所见变化。相同网膜质量的系列活组织检查限制了这是一个可能因素的程度。

　　从更广泛的意义上讲，该病例强调了通过系列活检和肺癌突变分析获得的治疗见识。识别驾驶员BRAF突变促使使用靶向治疗，从而导致主要的客观反应和8个月的症状改善（尽管短暂）。第二次活检定义了与肺癌特别相关的获得性耐药的可能机制。最初对靶向治疗有反应的进行性肿瘤中分子变化的表征可能表明进一步的治疗机会，并可能确定预防耐药性出现的方法。微信扫描下方二维码了解更多：