达拉非尼和曲美替尼的有益作用

　　Hauschild等人在最近发表的《临床肿瘤学杂志》上的文章中报道，在接受BRAFV600切除手术的患者中，长期使用达拉非尼（D）和曲美替尼（T）进行的随机试验延长随访后的无复发生存（RFS）结果-突变III期黑色素瘤。他们报告总体风险比估计为0.47，有利于D加T。Kaplan-Meier图表明，由于达拉非尼加曲美替尼组的4年RFS率为54％，安慰剂为38％，因此具有持续的治疗效果。

　　使用Guyot等人在文章中描述的方法和R代码，我基于已发布的Kaplan-Meier图，从研究中重建了合理的个人RFS数据传真。根据我的数据，达拉非尼加曲美替尼的1年和4年RFS率分别为88％和54％；对于对照组，1年期和4年期RFS率分别为56％和38％。

　　通常，危险比用于衡量治疗效果（即治疗对RFS的影响）。假定危险比随时间变化是恒定的。通过检查Kaplan-Meier曲线无法很好地诊断出违反比例风险假设的情况。需要进行其他分析。评估违反比例风险假设的一种方法是平滑重新缩放的Schoenfeld残差，以得出时变风险比的估计值。估计的危险比在3个月时为0.18（95％CI，0.12至0.25），在6个月时为0.26（95％CI，0.18至0.37），在12个月时为0.58（95％CI，0.40至0.84），1.14（在18个月时为95％CI，0.80至1.64），在36个月时为1.65（95％CI，0.96至2.85）。

　　我们可以将生存时间划分为多个时间间隔，并在每个时间间隔中分别估算危险比。如果我们将时间划分为0到6个月，6到12个月并且超过12个月，则0到6个月的平均危险比是0.10（95％CI，0.05到0.18），0.42（95％CI，0.26到0.56）。 0.69）持续6至12个月，而1.19（95％CI，0.85至1.67）持续12个月以上。在生存期为12个月的患者中，达拉非尼加曲美替尼的4年有条件无复发生存率为61％，对照组为68％。

　　通过检查每个治疗臂的危害功能，可以获得对数据的更多了解。给定时间的危险率是当时仍在随访中的患者中有条件的失败率。从数学上讲，危险率是对数生存函数的负一阶导数。与累积RFS概率的Kaplan-Meier图相反，相应的危险函数估计值显示在表明达拉非尼 +曲美替尼危害率开始较低，并在最初的20个月内逐渐升高，然后缓慢下降，而安慰剂危害功能开始较高，然后迅速下降，在大约15个月时与达拉非尼 +曲美替尼危害函数相交。15个月后，两个危险功能相似。危险功能的早期分离以及随后的收敛清楚地表明，达拉非尼 +曲美替尼治疗优于安慰剂的优势仅限于随访的前12到15个月。

　　因此，根据该试验的数据得出结论，达拉非尼 +曲美替尼存在持续的治疗效果是错误的。治疗效果是真实的，但本质上是短暂的。这说明了不仅仅依靠Kaplan-Meier估计来评估事件发生时间对治疗效果的重要性。危害和危害比函数的分析对于获得对临床数据的更多了解非常重要。微信扫描下方二维码了解更多：