曲美替尼Trametinib导致骨桥蛋白分泌下降

　　我们还推测曲美替尼（Trametinib）可以通过直接调节肿瘤细胞的共抑制配体或细胞因子的表达来降低TME中的免疫抑制。在体外用曲美替尼（Trametinib）处理Brpkp110细胞并没有降低PD-L1的表达，事实上，当Brpkp110细胞暴露于IFN-γ时，曲美替尼（Trametinib）略微提高了PD-L1的表达。相反，对Brpkp110细胞培养上清的LC-MS/MS分析显示，在曲美替尼（Trametinib）治疗后，几种细胞因子发生了显著改变。　

　　一些已知的与髓系细胞招募有关的因素，如CSF1、CCL2和CX3CL1，在曲美替尼（Trametinib）治疗后下降。最重要的是，骨桥蛋白(SPP1)在曲美替尼（Trametinib）治疗后下降了18倍。在单独的ELISA实验中，我们证实了曲美替尼（Trametinib）导致骨桥蛋白分泌下降。　　

　　我们关注骨桥蛋白是因为有报道称它能诱导MDSCs扩张(25)和巨噬细胞的肿瘤招募。通过对携带brpkp110的小鼠进行短期(3天)治疗，消除了肿瘤驱动的血浆骨桥蛋白升高，这支持了我们的蛋白质组学分析的相关性。　　

　　重要的是，当使用Ly6G-macs分离分离体外来源的Ly6G+和Ly6G-MDSCs时，它们能够向重组骨桥蛋白梯度迁移。这种转运显然具有趋化性，因为当骨桥蛋白与细胞在transwell腔的同侧供应时，迁移大大减少。　　

　　尽管趋化所需的骨桥蛋白浓度(100μg/ml)远高于血浆中观察到的浓度(<1μg/ml)，我们发现从Brpkp110肿瘤样本中获得的瘤内液中骨桥蛋白的浓度超过200μg/ml。　　

　　因此，载瘤小鼠骨桥蛋白浓度的生理范围应该可以诱导MDSCs从外周血迁移到肿瘤组织。综上所述，这些结果表明曲美替尼（Trametinib）也可以通过不依赖于肿瘤细胞增殖变化的直接抗炎作用，减少肿瘤细胞趋化细胞因子的产生，从而降低肿瘤中的MDSCs。详情请扫码咨询：