曲美替尼Trametinib的治疗效果依赖于抗肿瘤T细胞的活性

　　本研究表明，曲美替尼通过直接损害骨髓前体的分化，间接减少肿瘤分泌的趋化分子，从而消除MDSCs进入肿瘤的动员，从而控制恶性进展。最终，肿瘤的免疫抑制减弱，这就解释了为什么曲美替尼的治疗效果依赖于抗肿瘤T细胞的活性。　　

　　我们的数据为曲美替尼在抗肿瘤适应性免疫的体内和体外作用之间的明显不一致提供了机制上的见解。因此，我们和其他人之前已经证明，曲美替尼对naïve和记忆T细胞的增殖和效应功能有直接的抑制作用。相反，最近的报道表明，在其他小鼠模型中，曲美替尼并不限制过继t细胞治疗或用PD-1、PD-L1和CTLA-4抗体进行检查点封锁的有效性。　　

　　我们之前已经证明了常见的γ链细胞因子的能力，这些细胞因子是外源性的或在免疫治疗后上调的，可以挽救曲美替尼的免疫抑制活性，这可以解释这些差异。我们目前的工作提供了一个更全面的图景，说明曲美替尼如何影响荷瘤宿主的多种细胞类型。我们证明在我们的kras驱动的肿瘤模型中，曲美替尼减少了一个主要的免疫抑制细胞室的积累;也就是说，MDSCs。　　

　　这在两个层面上发生:一方面，炎症诱导的MDSC扩张明显依赖于人和小鼠骨髓前体中的MAPK通路，而MAPK通路在MEK抑制后被取消。另一方面，曲美替尼减少了肿瘤来源的骨桥蛋白的分泌，这与M-MDSCs的减少有关。此外，我们的研究首次确定了骨桥蛋白在生理相关浓度下对MDSCs的趋化活性。这些联合作用，加上内源性细胞因子的挽救作用，弥补了曲美替尼对T细胞的直接抑制作用。这最终导致了CD8T细胞的产生，而非NK细胞的产生，这是曲美替尼的全部功效所必需的。　　

　　在他们的开创性研究中，Hu-Lieskovan等人也观察了曲美替尼治疗的小鼠肿瘤和脾脏中MDSCs的比例。然而，他们没有观察到M-MDSCs的减少，而是发现曲美替尼和达拉非尼治疗小鼠肿瘤中PMN-MDSCs的减少，而我们的研究显示对M-MDSCs的动员有优先的抑制作用。这种差异可能是由于不同的治疗方案造成的。　　

　　在他们的实验中，曲美替尼与达拉非尼或过继细胞疗法联合使用，并没有像我们的研究中那样作为单一药物进行测试。此外，他们的研究使用了一种braf驱动的黑素瘤，这种肿瘤在MEK抑制下对炎症介质的分泌的反应可能与我们的kras驱动的乳腺肿瘤不同。　　

　　然而，我们的体外研究清楚地表明，MEK抑制可消除细胞因子诱导的MDSC扩张，对M-MDSCs具有优先的直接作用。此外，在一项同种异体移植的小鼠研究中，雷帕霉素治疗诱导了M-MDSCs的扩张(定义为CD11b+GR1int)，但曲美替尼阻止了这种作用。这些结果表明，在某些体系中，MEK的抑制可以钝化M-MDSC的膨胀。　　

　　我们的结果也强调了肿瘤微环境和全身对曲美替尼反应的重要性。我们观察到LLC细胞在体外对曲美替尼比kras突变的Brpkp110肿瘤细胞更敏感。然而，在体内治疗LLC时，曲美替尼并不比Brpkp110更有效。因此，很可能曲美替尼的有效性取决于至少某些肿瘤对免疫抑制MDSCs的扩展和招募，而不是曲美替尼对癌细胞的直接细胞毒性或细胞抑制作用。　　

　　总之，我们的研究为协调曲美替尼在体内和体外的不一致作用提供了新的机制理解，并解释了MEK抑制如何通过影响荷瘤宿主的多种细胞类型，对保护性抗肿瘤免疫产生全面的允许作用。随后对曲美替尼Trametinib在癌症患者中作为MDSC负荷和活性的作用的有效性的分析将进一步证实其治疗活性是否具有免疫依赖性。详情请扫码咨询：