服用曲美替尼Trametinib治疗案例分析

　　由于患者已经用尽了大多数可用的治疗方案，根据批准的黑色素瘤治疗剂量，他每天服用曲美替尼2mg。在开始治疗的一周内，患者的皮肤结节明显缩小，全身皮疹消失)。我们还注意到，在使用曲美替尼后不久，血清CD25显著下降。他确实出现了一种新的痤疮状面部皮疹这与药物中毒相符。口服强力霉素和避免晒太阳改善了这种情况，而且不需要减少曲美替尼的剂量。我们观察到在第2周期治疗后，每只耳后的皮肤结节几乎完全消退，可见皮疹消失。　　

　　在第3个周期结束时，他的WBC和ALC降至参考范围(WBC6800/μL，绝对淋巴细胞计数2520/μL)。重复骨髓活检显示毛细胞指数不变。在使用曲美替尼前后，重复进行皮肤活检，并对皮肤活检进行磷染色)。这表明在H&E染色时淋巴细胞的参与减少)，而phosphoERK免疫染色减少，F)，表明MEK下游信号的减少，这与靶向曲美替尼的作用一致。　　

　　皮疹消退后，患者继续服用曲美替尼；然而，挑起分析完成周期6显示稳定的疾病，骨髓活检显示不变毛细胞指数和CT扫描的颈部、胸部、腹部和骨盆没有胸或abdominopelvic淋巴结病，但略有增加小脖子腺病不是会议进展的标准。在这段时间内，血清CD25降低到最低水平(1709U/mL，ULN1100U/mL)，与疾病活动度降低一致。　　

　　在编码负调控区域或激酶催化区域的序列中发现了hcl相关的MAP2K1突变。变构MEK抑制剂与MEK1的结合，因此，药物敏感性需要与激活环和α-C螺旋中的多个残基进行疏水性相互作用，从而稳定非活性催化位点构象。我们患者的K57N突变并不破坏MEK抑制剂selumetinib的药物结合，而selumetinib与曲美替尼和其他变构MEK抑制剂具有相同的结合位点。虽然所有研究的变构MEKi的结合位点都类似于，但k57n突变体MEK1与曲美替尼的结合尚未得到实验验证。　

　　一些突变，包括Q56P、I103N和C121S，通过改变对结合重要的氨基酸，同时导致MEK激活和变构MEK抑制剂结合的中断。这些耐药突变可能在MEK抑制剂治疗后发生。值得注意的是，C121S是vHCL中最常见的MAP2K1突变，其次是K57突变。这就增加了MAP2K1突变的vHCL患者可能对MEK抑制无效或需要更高剂量的可能性，这取决于他们特定的MAP2K1突变。然而，有些突变可能与环境有关。　　

　　例如，有报道称，Q56P突变在BRAFV600E+黑色素瘤中存在时对曲美替尼耐药，而对BRAFWT肺腺癌细胞株NCI-H1437中的MEK抑制敏感。此外，在实验室研究中被视为“耐药”的突变患者可能会出现临床反应。Diamond等人报道了cobimetinib对重度预处理MAP2K1p.q56p突变的erdhem-chester病患者的反应。我们认为，基于特定突变限制MAP2K1突变的vHCL患者参加临床试验还为时过早，尽管MAP2K1突变与MEK抑制剂应答的相关性仍然是一个重要的研究问题。　　

　　在接受单药治疗的转移性黑色素瘤患者中，反应持续时间通常小于6个月，因此我们的患者在6个月治疗后的温和反应并不意外。由于他皮肤白血病的持续改善，他仍在使用曲美替尼。在使用曲美替尼进展的黑色素瘤患者中，停用曲美替尼可能会导致进展速度的快速增加，这表明即使是耐药肿瘤也保留了部分敏感性，这在临床上是有意义的。　　

　　这一现象与在疾病进展为后停用ibrutinib的CLL患者的快速加速有明显的平行。我们建议vHCL患者在研究中服用MEK抑制剂时应在停药期间密切监测。此外，对vHCL中MEKi的研究应包括对进展患者的重复MAP2K1测序，以确定可能的其他耐药机制。这些研究可能为开发有效的靶向组合策略提供线索，以规避耐药疾病的发展。　　

　　据我们所知，这是第一个使用口服MEK抑制剂曲美替尼治疗map2k1突变型vHCL患者的报道。治疗的耐受性很好，唯一的不良事件是短暂的痤疮样皮疹，一种已知的靶向毒性，不需要减少剂量。到目前为止，他没有证据表明与曲美替尼相关的最严重的潜在不良事件，如心肌病、眼部毒性、皮肤恶性肿瘤或严重的皮肤毒性。用药剂量主要基于曲美替尼治疗恶性黑色素瘤的经验。治疗的最佳剂量和持续时间应在前瞻性临床试验中探索。　　

　　针对不同恶性肿瘤需要不同剂量的靶向抑制剂并不是前所未有的；例如，依鲁替尼治疗套细胞淋巴瘤的剂量为560毫克，而治疗慢性淋巴细胞白血病的剂量为420毫克。此外，vemurafenib的不同剂量和时间表也被发现对cHCL的反应有效。此外，在初步的1期研究中，每日至多3mg的曲美替尼可耐受，没有严重的不良事件，这表明可以在对照试验的背景下探索剂量的增加。　　

　　尽管在其他b细胞恶性肿瘤中存在MAK2K1突变，但还没有发表其他淋巴瘤的病例，如儿童型结节滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤或脾弥漫性红髓小b细胞淋巴瘤被MEK抑制剂成功治疗。在朗格汉斯组织细胞增多症和非朗格汉斯组织细胞增多症的一个亚群中发现了MAP2K1突变，其中曲美替尼的临床活性已在两名患者中报道。　

　　总之，曲美替尼Trametinib对MAP2K1p.K57N突变型HCL患者具有一定的单药活性，可能代表了vHCL的一种新的治疗方法。详情请扫码咨询：