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帕唑帕尼和曲美替尼Trametinib联合用药对体内抗肿瘤活性

时间:2021-02-26 15:10 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  帕唑帕尼分子靶标(c-KIT-CD117,FGFR2-3PDGFRα-β,VEGFR-1-2和-3)在7种骨肉瘤细胞系以FGFR2,VEGFR3和PDGFRβ代表最多。所有骨肉瘤细胞系中表达的RTK的主要下游信号通路均被激活,由于发现帕佐帕尼和曲美替尼(Trametinib)靶标均在骨肉瘤细胞中表达并被激活,我们在单独或组合使用10 μM帕唑帕尼和25 nM曲美替尼孵育24小时后,通过蛋白质印迹分析监测了它们的实际调节作用。这些处理对Akt或ERK1 / 2的表达没有影响,但减少了它们的磷酸化。特别地,与未治疗的对照相比,帕唑帕尼显着降低了七个骨肉瘤细胞系中的六个的Akt磷酸化;而在七个细胞系中的五个(HOS,MG63,MNNG / HOS,SAOS-2和U-2 OS)中,ERK1 / 2磷酸化仅略有下降。相反,曲美替尼仅在KHOS / NP中诱导Akt磷酸化显着降低和ERK1 / 2在所有骨肉瘤细胞系中都完全去磷酸化。有趣的是,该药物组合在所有测试的细胞系中均强烈降低了Akt磷酸化并完全抑制了ERK磷酸化。

曲美替尼

  鉴于有效抑制PI3K / Akt / mTOR和Ras / Raf / MEK / ERK途径,我们探讨了在骨肉瘤临床前模型中帕唑帕尼和曲美替尼的抗肿瘤活性。通过细胞生存力测定,我们确定了治疗72小时后的IC50和组合指数。作为单一疗法,帕唑帕尼和曲美替尼显示出对七种药物中的六种的抗增殖作用以及七种药物中的五种分别处理了骨肉瘤细胞系。值得注意的是,SJSA-1对两种单一药物都非常敏感。在所有其他细胞系中的组合具有高度协同作用,甚至克服了SAOS-2细胞对帕唑帕尼和HOS和U-2OS细胞。

  帕唑帕尼,曲美替尼及其组合的抗增殖作用已通过菌落生长试验进一步证实。治疗7天后,与所有细胞系中的单一药物相比,帕唑帕尼+曲美替尼联合治疗可显着降低骨肉瘤细胞集落的生长,但对于对单一药物高度敏感的SJSA-1细胞。接下来,我们研究了帕唑帕尼和曲美替尼组合的抗增殖作用是否与细胞周期进程受损有关。相比于阻断G0/ G1期的细胞周期并增加凋亡和死细胞(sub-G0期)的百分比,两种药物的组合显着降低了增殖细胞的百分比(G2/ M期)。对单一药物(在七个骨肉瘤细胞系中的三个中)和未处理的对照(在七个被测细胞系中的六个中)。

  我们进一步证实膜联蛋白V和PI染色诱导凋亡。实际上,与单药(在七个骨肉瘤细胞系中的四个)和未经治疗的对照相比,帕唑帕尼和曲美替尼的组合显着增加了凋亡细胞的比例。为了深入研究细胞凋亡的触发机制,我们研究了促凋亡的Bcl-2家族成员的表达以及caspase 3和PARP的裂解。我们观察到,帕唑帕尼和曲美替尼的组合刺激了促凋亡蛋白Bad,Bim,Bak,Bik,Bid的表达,并刺激了KHOS细胞中caspase 3和PARP的裂解。

  基于这些有希望的结果,我们研究了帕唑帕尼,曲美替尼及其组合在骨肉瘤MNNG / HOS和KHOS异种移植模型中的抗肿瘤作用。在实验结束时,与未治疗的对照组相比,两种药物均对肿瘤的生长产生了明显的抑制作用。该组合的使用范围更大(MMNG-HOS,与未治疗组相比,p<0.001;与单药相比,p<0.05;KHOS,与未治疗和帕唑帕尼相比,p<0.0001;与曲美替尼相比,p<0.05)。在实验结束时,在所有治疗组中均未发现体重减轻,并且在大体尸检后未观察到毒性迹象。现在曲美替尼的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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