博尔苏锡与曲美替尼Trametinib联合治疗KRAS突变型胰腺癌的疗效

　　博尔苏锡是同类共价变构性AKT抑制剂中的佼佼者，在源自患者的异种移植模型中与MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）联用具有抗肿瘤活性，并为进一步药代动力学/动力学优化提供了起点。I3K / AKT途径在包括细胞增殖，代谢和细胞存活在内的各种细胞过程中起着关键作用，在一些人类癌症中被过度激活，从而促进了肿瘤的发展，进展和转移。该途径成员之间的异常已被描述为多种癌症类型的致癌驱动因素，例如PI3K中的激活点突变和肿瘤抑制因子PTEN中的基因缺失或功能丧失突变。这些遗传损伤导致第二信使磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸的生成增加，导致3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）及其底物AKT（丝氨酸/苏氨酸特异性激酶）的过度活化，也称为蛋白激酶B。此步骤充当PI3K / AKT途径中的主要信号转导节点，具有数百个下游底物。

　　在许多癌症类型中经常观察到PI3K / AKT信号轴内的畸变，突出了这些途径在癌症生理学和病理学中的相关性。然而，采用AKT抑制剂的治疗性干预常常遭受与靶标选择性，功效或剂量限制作用相关的限制。在这里，我们介绍了与共价变构抑制剂博尔苏锡结合的自抑制AKT1的第一个晶体结构，提供了对这一独特类化合物抑制AKT1的结构基础的关键见解。博尔苏锡在癌症相关模型系统中的全面生物学和临床前评价表明，在PTEN，PI3K和RAS信号通路内具有遗传改变的癌细胞系中，其具有很强的抗增殖活性。此外，KRAS胰腺癌和结肠癌。

　　除了上游作用蛋白的遗传损伤引起的异常AKT活性外，还观察到所有三种AKT亚型的过表达和激活突变，例如在肺癌，前列腺癌，乳腺癌，子宫内膜癌和皮肤癌中。AKT1突变在泌尿和膀胱癌中最常见，突变率为2％–3％，其中调节性PH域内的体细胞活化AKT1E17K突变是最突出的遗传病灶，也被描述为AKT1的驱动突变。罕见的变形杆菌综合征。此外，AKT的过度表达与对几种化疗药物的耐药性相关。总之，这些证据强调了PI3K / AKT途径在癌症进展中的关键作用，并强调了涉及这种信号级联的精确靶向治疗干预的巨大潜力。

　　传统的ATP竞争性AKT抑制剂，例如卡帕塞蒂布和依帕他汀，正在I和II期研究中进行临床研究。相对于这些，变构抑制剂，包括MK-2206，米兰塞蒂布，和BAY1125976，其结合到AKT的无效激酶构象，表现出精致的靶选择性仅用于AKT1-3同时保留与结构密切相关的AGC激酶，例如p70S6K和蛋白激酶A。

　　最近，我们报道了共价变构AKT抑制剂博尔苏锡的开发。该抑制剂通过在合适位置用亲电子战斗部修饰变构配体，从而在296和310位的AKT中特异性结合两个非催化半胱氨酸，从而使非活性构象不可逆转地稳定下来。生化分析表明，与可逆的ATP竞争性和变构性AKT抑制剂相比，其抑制性能更高。尽管最初与共价激酶抑制剂有关，但最近开发的药物在临床上显示出巨大的成功，对患者的生存率产生了重大的有益影响（例如，奥西替尼（非小细胞肺癌）和依鲁替尼（慢性淋巴细胞性白血病）。现在曲美替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。