达拉非尼dabrafenib和曲美替尼剂量增加可能引起心血管并发症

　　转移性黑色素瘤的治疗选择在过去的十年中不断发展。BRAF突变的存在为BRAF抑制剂如vemurafenib和dabrafenib的治疗提供了选择。通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路而产生的治疗耐药性，与MEK抑制剂(如曲美替尼)联合治疗可提高总生存率。　

　　对治疗靶点的MAPK信号通路的了解提示了与这些治疗相关的心血管毒性的病理生理学解释。对MEK-ERK活性的双重抑制可上调簇分化47(CD47)，这是一种跨膜蛋白，可导致一氧化氮生物利用度降低。一氧化氮和前列环素被认为有血管保护作用。　　

　　MEK和BRAF抑制剂的严重不良反应不常见，通常发生在最初几天或几个月的治疗后。在III期联合d试验中，治疗相关的心脏不良事件被报道为5%的患者左心室射血分数下降。　　

　　31%的患者报告了明显的外周水肿(在MEKi患者中更常见)，但这些没有通过同时进行超声心动图来评估对心功能的影响。　　

　　据报道，BRAF抑制剂会导致高血压，心电图显示QT间期延长。与达拉非尼不同，我们有vemurafenib引起的心包炎相关积液和心脏填塞的报告。Mahoney等人证明，适当的心脏填塞治疗和停药vemurafenib，导致完全缓解，并能够恢复治疗。　　

 　 在I期研究中，7%接受曲美替尼治疗的患者发生心肌病(定义为心衰、左心室功能不全或左心室射血分数降低)。选择性MEK抑制剂在Binimetinib和SelumetinibII期临床试验中显示出不同程度的心功能障碍。发生心肌病的中位时间为63天(范围:16-156天)。　　

　　在本例中，我们确实考虑了因伊匹单抗引起的心包积液在最初表现时的迟发性。这在接受ipilimumab的患者中已经看到。在完成伊匹单抗治疗24周后，迟发性心包填塞与双侧胸腔积液和复发性免疫单关节炎相关，提示存在自身免疫现象。　　

　　临床试验表明，10%至40%接受ipilimimab治疗的患者有3至4级免疫相关不良事件，如小肠结肠炎、肝炎、皮炎和内分泌病。小于1%的患者有心包炎、肾炎、肺炎、脑膜炎、葡萄膜炎或溶血性贫血。免疫反应通常在几个月后演变，可以解释不良事件的延迟时间。在我们的患者中，重新使用ipilimumab后没有发生不良事件，可以自信地排除其为罪魁祸首。　　

　　达拉非尼和曲美替尼的增加使用将揭示更多的心血管并发症，这可能归因于“双打击假说”。心脏毒性是两种事件的累加，如高血压、心脏缺血或暴露于毒性药物导致临床明显的心脏损伤，由BRAF/MEK抑制剂。　　

　　恶性黑色素瘤靶向治疗患者的复杂性可能导致重叠毒性。MEK和BRAF抑制剂的许多副作用类似于免疫检查点抑制剂和抗PD-1抑制剂。我们认为该患者的周围水肿和心包积液是由曲美替尼和达拉非尼联合用药引起的，因为再用药会导致心包积液和心脏填塞的立即复发。　　

　　根据keynote029试验，我们将患者以1mg/kg剂量使用ipilimumab治疗4个周期，而pembrolizumab治疗2mg/kg。他仍有轻微的不良反应，如1级红斑皮疹，但左心室射血分数未降低或心包积液复发。令人欣慰的是，停用达拉非尼dabrafenib和曲美替尼后，心功能完全恢复正常。详情请扫码咨询：