MEK113583是一项开放式，多中心，II期研究，旨在研究BRAF突变阳性黑色素瘤患者每天接受曲美替尼（mekinist）2.0 mg的客观缓解率，安全性和药代动力学，该患者先前曾使用BRAF抑制剂治疗失败（组A）或未曾接受过BRAF抑制剂的治疗（队列B）。在队列A（n = 40）中，仅观察到最小的临床活动，其中11名患者（28％）病情稳定。PFS中位数为1.8个月。B组（n = 57），有1例（2％）完全缓解，13例（23％）部分缓解，29例（51％）病情稳定（确诊率为25％）；PFS中位数为4.0个月。在BRAF V600E突变体以及频率较低的突变中观察到了曲美替尼的活性（BRAF K601E，BRAF V600R）。所有患者最常见的与治疗相关的不良事件是与皮肤相关的毒性，恶心，周围水肿，腹泻，瘙痒和疲劳。没有观察到皮肤鳞状细胞癌。这些数据支持在未经BRAF抑制剂治疗的BRAF突变型黑色素瘤（包括罕见形式的BRAF突变型黑色素瘤）中对曲美替尼进行进一步评估。
尽管使用曲美替尼在BRAF突变的转移性黑色素瘤患者中显示出显着的临床活性，但由于内在耐药性和MAPK激活改变，大多数会发展为获得性耐药的机制，并在初始治疗后4-5个月内经历进展。对于使用BRAF抑制剂（达布拉非尼或维拉非尼）的单药治疗，观察到了类似的现象，尽管此处的中位PFS略长于MEK抑制剂。据认为，为了避免发生这种不利事件，必须对MAPK途径进行多阶段抑制，从而为结合BRAF-MEK抑制剂提供了临床前理由。
在I / II期研究中，将162例晚期黑色素瘤和BRAF V600E / K突变患者随机分为三组：每天两次150毫克的达拉非尼和每天一次1 mg的曲美替尼的组合；达拉非尼150 mg每天两次和曲美替尼2 mg每天一次的组合;和单剂达拉非尼150毫克，每日两次。结果表明，每天两次150毫克的达拉非尼加每天两次的2 mg曲美替尼的组合效果更好（客观缓解率76％vs 54％；P= 0.03）；中位缓解时间为10.5个月，而单一疗法为5.6个月。经研究者评估的达拉非尼单药联合治疗的中位PFS分别为9.4个月和5.8个月（危险比[HR] 0.39； 95％CI 0.25-0.62；P<0.001）。疾病进展的患者中大约80％从单药治疗组转移到联合治疗组。与单药治疗组（分别为76％和54％）相比，联合治疗组（150 mg / 2 mg）的患者具有完全缓解或部分缓解的比率（P= 0.03）显着更高，并且中位缓解持续时间更长（ 10.5个月与5.6个月）。
另一项I / II期开放性研究专门针对疾病进展后的晚期黑色素瘤患者，在研究入组之前或在达拉非尼单药治疗进展后进行交叉治疗后进行了BRAF抑制剂治疗。这种组合的临床疗效不高，尤其是对BRAF抑制剂耐药的黑色素瘤患者，他们从BRAF单一疗法中受益不到6个月。现在曲美替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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