曲美替尼(Mekinist)在晚期难治性胆管癌中具有临床活性

　　胆管癌是一种侵袭性疾病，预后较差，在难治性环境中没有明确的治疗选择。在这里，我们报告了帕唑帕尼和曲美替尼（Mekinist）联合治疗在25例高度难治性胆管癌患者中的非随机扩展队列研究结果，这些患者曾接受过两次中位全身性治疗。帕唑帕尼和曲美替尼共同提供了对血管生成和RAF / MEK / ERK信号传导的抑制作用，这两种途径已被确定为胆管癌的治疗靶点。尽管先前用任一种途径的抑制剂描述了有限的活性，但据我们所知，在该癌症亚型中以前尚未探索过对这些途径的双重抑制。

　　在该试验中，我们观察到的中位PFS反映了难治性胆管癌的侵袭性。尽管必须谨慎对待在这种经过大量预处理的患者中进行的交叉试验比较，但观察到的PFS与其他在难治性胆管癌中的试验相比具有优势。尽管与预先设定的无假设的4个月PFS相比，有4个月PFS增加的趋势，但这种差异并未达到统计学上的显着性。在此基础上，该试验未能达到预先确定的目标，以证明该组合在胆管癌中进一步临床开发的合理性。

　　但是，疾病反应和75％的疾病控制率表明，一部分患者可能会从这种治疗中受益，并且可能需要进行进一步的临床研究，这有可能是一种基于生物标志物的方法，可以前瞻性地确定要治疗的患者。RAS / RAF / MEK / ERK途径以及PI3激酶/ AKT的突变已在该实体中报告，可以合理地评估为该方案的预测生物标志物。需要更多的研究来探索患者的潜在分子表型，其中MEK抑制剂和抗血管生成疗法的组合可能提供更多的临床益处。尽管已经推测MEK抑制剂在胆管癌中的临床活性是由于有针对性地抑制了RAF / MEK / ERK信号通路。因此，在胆管癌中MEK抑制的作用机理仍然不清楚，并且可能比以前假定的更为复杂。最近，已经发现MEK抑制剂具有重要的免疫调节特性，并且VEGF信号通路也被认为是肿瘤免疫逃逸的机制。这就增加了这些药物在胆管癌中的某些临床活性可能部分地由免疫学介导的可能性，并且可能需要对这些药物中的一种或多种与新的免疫疗法相结合进行进一步的研究。

　　报道的不良事件与先前的帕唑帕尼和曲美替尼在晚期实体瘤中的剂量递增试验中观察到的不良事件相似，并且与每种药物的已知毒性作用一致。尽管该试验是非随机的，但观察到的与治疗相关的严重不良事件的发生率（56％）要比以前每种药物单独进行的注册试验中观察到的发生率高，提示这些药物合用时会产生加成毒性。作为单一疗法，帕唑帕尼和曲美替尼具有重叠的毒性谱，包括皮疹，疲劳和腹泻，因此，预计这种组合会产生附加毒性。尽管皮疹是最常见的不良事件，但严重的皮疹并不常见，大多数情况下可以通过局部使用类固醇，降低剂量或中断治疗来成功治疗。帕唑帕尼加曲美替尼的毒性仍然是重要的考虑因素，需要进一步密切监测患者并优化毒性管理，以进一步开发这种治疗组合。

　　总之，我们发现帕唑帕尼和曲美替尼（Mekinist）的组合具有可能的累积毒性迹象，需要频繁降低剂量，并且在晚期难治性胆管癌中具有适度的临床活性。需要进行进一步的研究以更好地表征抗血管生成疗法与MEK抑制疗法联合治疗的益处，并探索其中该联合治疗可能带来更大益处的分子表型。微信扫描下方二维码了解更多：