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曲美替尼(Mekinist)可诱导人角质形成细胞中的I型干扰素反应

时间:2021-03-01 11:00 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  丝裂原活化的蛋白激酶激酶(MEK)1和2在肿瘤发生,细胞增殖和细胞凋亡保护中起着关键作用,因此抑制它们是癌症中一种有吸引力的治疗策略。口服可获得的高选择性MEK抑制剂已被单独开发或与细胞毒性化学疗法和/或其他靶向药物联合使用,并已在众多临床试验中得到评估。值得注意的是,与这些药物相关的类特异性不良反应的情况很复杂,通常包括炎症性皮疹。

曲美替尼

  在这里,我们研究了正常人角质形成细胞对MEK抑制剂曲美替尼(Mekinist)和cobimetinib的单独反应,以及与v-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B(BRAF)抑制剂dabrafenib和vemurafenib的反应,在信号转导和从头表达方面。MEK抑制剂触发了干扰素调节因子1(IRF1)的表达增强以及信号转导和转录激活因子1(STAT1)的磷酸化,并上调了角质形成细胞特异性I型干扰素κ(IFN-κ),这是一种抗病毒剂干扰素诱导的四肽重复序列(IFIT)1和2,以及促炎性趋化因子(CC基序)配体2(CCL2)和CXC基序趋化因子10(CXCL10),均在mRNA和蛋白质水平上产生。IRF1表达受损或STAT1磷酸化被废除抗病毒效应干扰素诱导的四肽重复序列(IFIT)1和2,以及促炎性趋化因子(CC基序)配体2(CCL2)和CXC基序趋化因子10(CXCL10),在mRNA和蛋白质水平上均如此。IRF1表达受损或STAT1磷酸化被废除抗病毒效应干扰素诱导的四肽重复序列(IFIT)1和2,以及促炎性趋化因子(CC基序)配体2(CCL2)和CXC基序趋化因子10(CXCL10),在mRNA和蛋白质水平上均如此。IRF1表达受损或STAT1磷酸化被废除IFN-κ基因沉默,抑制抗病毒和促炎基因表达。这些数据表明,与我们对表皮生长因子受体(EGFR)阻滞观察到的相似,MEK抑制可激活人表皮角质形成细胞中的I型干扰素应答,该应答现已被认为是有效的抗癌应答。

  在这里,我们验证了高度选择性的MEK抑制剂曲美替尼和Cobimetinib单独或与BRAF抑制剂组合,能够在正常人角质形成细胞中引发I型IFN反应。在对全基因组基因表达进行搜索以寻找由EGFR抑制剂引起的持续性皮肤炎症的分子机制中,我们最近发现这些细胞对这些药物产生了反应,并增强了许多抗病毒基因的表达,包括角质形成细胞特异性IFN- κ,IFIT1和IFIT2以及少数关键促炎介质,包括T细胞,单核细胞和树突细胞趋化因子CCL2和T细胞选择性趋化因子CXCL10。本报告将这些发现扩展到了MEK抑制剂曲美替尼和cobimetinib。转录因子IRF1证实了其主要参与此反应,其沉默极大地削弱了该反应。值得注意的是,也可以在STAT1启动子中发现IRF1结合位点,从而解释了我们在si-IRF1条件下STAT1水平降低的观察。如前所述,许多独立的研究小组已经描述了与MEK / ERK抑制相关的IRF1的增强表达和/或翻译后激活,尽管潜在的分子机制仍然部分被定义。由于其在许多重要细胞过程中的核心作用,因此,ERK途径可通过复杂的负反馈控制网络进行微调,这主要取决于ERK的磷酸化/去磷酸化状态。如在癌细胞中观察到的,ERK活性的药理学废除会导致这些调节机制和ERK的重新活化。因此,可以合理地假设ERK功能状态与许多其他激酶/磷酸酶(包括I型IFN信号转导级联的关键转导子)处于平衡平衡关系。另外,IFN-κ选择性基因沉默,从而完全消除了STAT1磷酸化,导致抑制了由MEK抑制剂触发的I型IFN反应。这些结果强调了IRF1和STAT1在不同的抗病毒效应子(包括IFIT1和IFIT2)的增强表达中的关键作用,以及表征I型IFN反应的促炎性介质。

  我们的发现MEK抑制剂触发了人类角质形成细胞中抗病毒I型IFN驱动的先天防御的分子机制,可能有助于人们理解用这些药物治疗的患者皮肤炎症的分子机制。更加令人着迷的是,通过这种机制,曲美替尼(Mekinist)和cobimetinib单独或与BRAF抑制剂联合使用,可能会维持抗癌特异性免疫反应的激活,包括由于持续的趋化因子释放而增强树突状细胞和淋巴细胞的募集。 。例如,涉及BRAF-MEK抑制剂和抗PD-L1抗体的三联疗法在BRAF突变的转移性黑色素瘤中的临床试验取得了令人鼓舞的结果。最后,通过在健康的微环境中激活I型IFN反应,包含MEK抑制剂的联合策略可能有助于大量招募肿瘤特异性淋巴细胞和树突状细胞,并最终改善对多种上皮癌的治疗。微信扫描下方二维码了解更多:

Mekinist


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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