曲美替尼(Mekinist)联合帕唑帕尼治疗胆管癌

　　胆管癌是一种侵袭性的恶性肿瘤，治疗选择有限。在晚期胆管癌中，MEK抑制和抗血管生成疗法已分别显示出适度的活性，而先前尚未评估过对这些途径的双重抑制。我们评估了口服VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼加MEK抑制剂曲美替尼（Mekinist）联合治疗晚期胆管癌的安全性和有效性。

　　在这项开放性，多中心，单臂试验中，患有不可切除的晚期胆管癌的成年人每天接受帕唑帕尼800 mg和曲美替尼2 mg每天，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总体生存期（OS），缓解率和疾病控制率（DCR）。

　　结果：

　　共有25例患者入组，平均接受过2例全身性治疗（范围1–7）。PFS中位数为3.6个月（95％CI：2.7–5.1），而4个月PFS为40％（95％CI：24.7–64.6％）。与预先设定的零假设的4个月PFS相比，有增加4个月PFS的趋势，但是这种差异没有达到统计学显着性（P= 0.063）。中位生存期为6.4个月（95％CI：4.3–10.2）。客观反应率为5％（95％CI：0.13–24.9％），DCR为75％（95％CI：51％，91％）。在14例（56％）中观察到归因于研究药物的3/4级不良事件，包括血小板减少症，肝酶异常，皮疹和高血压。

　　结论：

　　尽管帕唑帕尼+曲美替尼的组合具有可接受的毒性并具有临床活性的证据，但与预先设定的无效假4个月PFS相比，其4个月PFS没有统计学上的显着改善。

　　曲美替尼（Mekinist）是口服的MEK1和MEK2高度特异性抑制剂，已被批准用于BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。帕唑帕尼是VEGFR，PDGFR，KIT，FGFR以及RAF的口服多激酶抑制剂，已被批准用于晚期肾细胞癌和晚期难治性软组织肉瘤。通过联合抑制RAF和MEK以及有效抑制VEGFR和PDGFR来抑制血管生成，帕唑帕尼和曲美替尼共同提供了对RAF / MEK / ERK信号通路的垂直抑制。我们的小组已经证明了曲美替尼和帕唑帕尼在甲状腺癌细胞系和异种移植模型中的协同作用。在一项针对晚期实体瘤的探索性1期研究中，我们先前曾报道每日300 mg的帕唑帕尼和每日2 mg的曲美替尼是安全且可耐受的。两名胆管癌患者参加了我们的初始剂量递增研究，一名患者获得了部分缓解，另一名患者疾病稳定。基于这种活动的初始信号，我们进一步评估了帕唑帕尼+曲美替尼联合治疗25例晚期胆管癌患者的扩展队列的安全性和有效性。

　　在这项研究中招募的25位患者中，有20位（80％）可以评估客观反应。五位患者的客观反应无法评估，因为他们未完成一个28天的治疗周期或开始治疗后未对其疾病进行重新评估。RECIST 1.1的反应范围从进行性疾病到目标病变减少30％。在可评估的患者中，有一部分（5％）发生了部分反应（95％CI：0.13–24.9％）。该患者对治疗的反应持续了约6个月。DCR为20分之15（75％）（95％CI：51–91％）。确定总共有五名患者患有进行性疾病，是对治疗的最佳反应。在这5例患者中，有3例具有稳定的目标病变，但在1例中出现了新的病变，而在另2例中，非目标病变的大小显着增加。在五名无价值的患者中，一名患者退出研究同意，一名患者退出包括血小板减少症和疲劳的治疗毒性，三名患者因与治疗无关的不良事件而退出研究。微信扫描下方二维码了解更多：