达拉非尼和曲美替尼耐药的明确机制

　　一名62岁的女性，有32包年的烟草使用史，并有长期的早期乳腺癌史，接受了保乳疗法和他莫昔芬治疗，被诊断患有转移性肺腺癌，累及右肺，胸腔淋巴结和脊椎。PD-L1肿瘤比例得分为90％，并且在我们机构的> 400个与癌症相关的基因的下一代测序证明了BRAFV600E突变的存在；样品的KRAS，EGFR，ALK，ROS1，MET和RET的致癌性改变为阴性。血浆基因分型还确定了BRAF V600E突变，没有其他明显的致癌驱动基因突变。

　　在三线一线卡铂和培美曲塞治疗后，以及三线二线pembrolizumab治疗后，患者的癌症进展了。然后，她开始接受达拉非尼和曲美替尼治疗，对治疗的反应明显，显着减少了优势肺肿块，卫星肺结节和纵隔腺病的大小，在13周时达到了肿瘤负荷的最低点。然而，在治疗21周后，尽管优势右下叶肿块仍然很小，但随着多个新的肺结节和新的胸壁结节的发展，她发展为进行性疾病。胸壁结节的活检证实为转移性肺腺癌。重复对肿瘤和血浆进行测序，发现除了原始的BRAF V600E突变外，还获得了NRAS Q61K突变。尚无其他对达拉非尼和曲美替尼耐药的明确基因组机制。

　　由于表现状态迅速下降，该患者转为临终关怀护理，一个月后死亡。

　　在BRAF活化突变已经在恶性肿瘤的多样化已经确定，包括患者的非小细胞肺癌（NSCLC）约1-2％的。2017年6月，美国食品和药物管理局批准了BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的组合用于转移性BRAFV600E突变型NSCLC的患者，其总缓解率为64％，疾病控制率为75％。一线治疗，后续治疗，总缓解率为63％，疾病控制率为79％。不幸的是，响应的持续时间是有限的，为10.9个月。

　　可以通过多种机制获得对靶向疗法的抗性，包括靶标的基因组改变（包括突变和扩增）和/或旁路通路激活。虽然耐组合RAF和MEK抑制多种机制已经在黑素瘤投放到重新激活MAPK信号传导已经描述包括BRAF放大，耐药相关BRAF剪接变体，和增益的函数的RAS和/或MEK突变，但还没有阐明在NSCLC中对这些药物产生抗药性的机制。

　　在该患者中，对NSCLC中BRAF和MEK联合抑制的获得性耐药与在肿瘤和无细胞DNA测序上均出现功能获得性NRAS突变同时出现，表明存在显性/克隆耐药机制。有趣的是，虽然NRAS突变很少被鉴定为NSCLC中潜在的驱动基因突变，但它们也与NSCLC靶向治疗的获得性耐药有关，包括EGFR和RET抑制。

　　我们的发现还与先前的观察暗示NRAS Q61K在耐单剂BRAF抑制线以及组合BRAF / MEK抑制黑素瘤。在非小细胞肺癌中结合BRAF和MEK抑制的情况下，尚不清楚该突变是否通过克服MAPK途径抑制（例如通过激活其他RAF家族成员的补偿性信号传导或通过激活PI3K途径或通过其他途径）导致抗药性这两种机制的结合。因此，目前尚不清楚克服这种抗性的最佳方法，尽管新兴的直接靶向RAS的方法在两种情况下都可能有用。微信扫描下方二维码了解更多：