帕唑帕尼（Pazopanib）是一种主要针对血管内皮生长因子受体1-3（VEGFRs1-3）的多受体酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于晚期软组织肉瘤和肾细胞癌。在VEGFR的下游，曲美替尼是FDA批准的用于黑色素瘤的MEK抑制剂。我们假设使用曲美替尼（trametinib）的垂直途径抑制将与帕唑帕尼在晚期软组织肉瘤（STS）中协同作用。
在一项开放性，多中心，研究者发起的由NCCN发起的试验中，转移性或晚期STS患者在28天的周期内连续接受800 mg帕唑帕尼和2 mg曲美替尼治疗。主要终点为4个月无进展生存期（PFS）。次要终点是总体生存率，缓解率和疾病控制率。
结果：招募了25名患者。中位年龄是49岁（22-77岁），其中52％是男性。PFS中位数为2.27个月（95％置信区间[CI] 1.9–3.9），而4个月PFS率为21.1％（95％CI 9.7-45.9％），与假设的4个月无效相比没有改善。 PFS率为28.3％（p = 0.79）。中位总生存期为9.0个月（95％CI 5.7–17.7）。在可评估的患者中，有2名（8％）（95％CI 1.0–26.0％）发生了部分反应，一名患者患有PIK3CA E542K突变型胚胎横纹肌肉瘤，另一名患有纺锤状细胞肉瘤。疾病控制率为14/25（56％； 95％CI 34.9–75.6％）。常见的不良事件是腹泻（84％），恶心（64％）和疲劳（56％）。
结论：帕唑帕尼和曲美替尼的组合是可耐受的，没有表明该组合在STS中具有增加的活性。RAS / RAF异常肉瘤可能需要进一步研究。
FDA批准帕唑帕尼用于STS的治疗已经开辟了与该药合用的几种可能的组合，因为几乎所有患者都经历了单一疗法的疾病进展。涉及基于VEGF的多激酶酪氨酸激酶抑制剂的组合是一个挑战，因为许多其他靶向疗法具有重叠的毒性。需要在临床益处与临床毒性之间取得平衡。在目前的研究中，帕唑帕尼和曲美替尼的组合耐受性相当好，尽管有几例患者降低了剂量。观察到临床反应，但未达到降低4个月PFS的主要研究终点。
对其中一位异常反应者的深入分析显示，鼻窦横纹肌肉瘤患者存在PIK3CA E542K畸变。该患者先前接受过PI3K抑制剂治疗，但肿瘤进展。在我们的方案中很难确定肿瘤是否对帕唑帕尼或曲美替尼有反应，但是从文献中得出的证据表明这些药物的组合可能起到了作用。横纹肌肉瘤中已显示出RAS通路过度活跃，而RAS / RAF通路是对P13K通路抑制产生抗性的机制之一。此外，PI3K激活发生在80％以上的横纹肌肉瘤中，MAPK途径共激活发生在46％的胚胎性横纹肌肉瘤中，这表明双重阻断可能是一种有效的治疗策略。多激酶VEGF抑制剂可能增强了该患者的MEK抑制作用，从而导致部分反应。有趣的是，还显示帕唑帕尼抑制横纹肌肉瘤中的PI3K途径。
与本研究中的无反应者相比，我们诊所对帕唑帕尼有反应的患者对尤因肉瘤的深度测序显示，尤文肉瘤的基因型存在由FGFR3，FGFR4和FLT4组成的三基因特征，这些都是帕唑帕尼的靶标。这些观察结果严格是假设产生的，但它们可能值得进一步比较帕唑帕尼反应者和非反应者。在目前的研究中，在尤因肉瘤患者中，帕唑帕尼和曲美替尼（trametinib）的组合是可以耐受的，但作为单一药物并没有给帕唑帕尼带来任何益处。但是，在该试验中，我们仅治疗了4例尤因氏肉瘤患者。微信扫描下方二维码了解更多：
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