曲美替尼(Mekinist)用于变异性毛细胞白血病

　　异性毛细胞白血病（vHCL）是一种罕见疾病，占所有HCL病例的10％。经典HCL（cHCL）和vHCL患者对化疗的治疗反应差异令人印象深刻；而多达90％的cHCL患者仅通过嘌呤类似物疗法即可达到完全缓解（CR），而只有不到50％的变异性患者能达到。2011年，在cHCL中发现了激活RAF / MEK / ERK途径的BRAF突变。相反，BRAF在vHCL中不发生突变。因此，vHCL不再被认为与cHCL具有生物学相关性，并被纳入WHO分类中无法分类的脾脏B细胞白血病/淋巴瘤。变异的HCL的特征是频繁使用IGHV4–34，缺乏CD25阳性以及TP53的突变或缺失。IGHV4-34（+）VHCL具有更差的预后相比经典HCL和IGHV4-34（ - ）VHCL ，与对化疗的响应较差和缓解的较短持续时间。最近，已经在多达一半的vHCL病例中发现了编码MEK1的MAP2K1激活突变。这些突变导致MEK / ERK信号传导的激活。曲美替尼（Mekinist）是FDA批准用于治疗BRAF p.V600E突变型黑色素瘤患者的MEK抑制剂。该剂可逆地结合到MEK1和MEK2，防止ERK的下游磷酸化并降低细胞增殖和存活。我们假设曲美替尼将在MAP2K1突变型vHCL中具有活性。

　　该患者是一名52岁的男性，最初表现为脾肿大和淋巴细胞增多，并于2005年被诊断为BRAF野生型，CD25，IGHV4–34（+）vHCL呈阳性。对PBMC进行了IGHV突变分析（81％有毛于2013年收集了手动差分细胞）。简而言之，使用VH-CH和VH-JH引物组对通过整个IGHV区的RNA提取，反转录和PCR扩增产生的cDNA进行Sanger测序。根据IgBlast，这产生了一个与参考IGHV4–34基因具有100％同一性的扩增子。他先前的治疗方法包括克拉屈滨，BL22，喷司他丁/利妥昔单抗，脾切除术，单药利妥昔单抗，依鲁替尼，苯达莫司汀/利妥昔单抗以及来自匹配的无关供体的同种异体移植。值得注意的是，在他的病程中，白血病活跃时，血清CD25（虽然通常不是vHCL患者的生物标志物）一直升高。流式细胞仪检测CD25的表达范围为有毛细胞群体的10％至30％至近100％，其中较低的表达发生在利妥昔单抗或依鲁替尼治疗后。该患者在移植后+350出现皮肤结节和全身性皮疹时经历了疾病复发天。皮疹在临床上与急性GVHD一致。然而，对结节和皮疹的活检均显示皮肤vHCL复发。此外，血清CD25升高，最高为29,219 U / mL。他患有白血病淋巴细胞增多症（WBC 16,000 /μL，绝对淋巴细胞计数6080 /μL），但无血细胞减少症或淋巴结病。骨髓活检显示vHCL受累包括40％的骨髓细胞，并强烈表达CD25。他同意将血液和皮肤活检的下一代测序与Ilumina TruSight Tumor 26面板配对使用，Ilumina TruSight Tumor 26面板是在Ilumina MiSeq平台上进行的市售基因扩增子捕获面板。这揭示了MAP2K1 p.K57N体细胞突变（皮肤中VAF为43.26％，血液中为20.08％），该突变表明可组成性激活MEK。未检测到其他体细胞变异。由于疾病涉及皮肤和血液，因此无法进行真正的种系测序。但是，皮肤和血液之间的变异VAF差异与获得性体细胞变异一致。

　　在接受单药曲美替尼（Mekinist）治疗的转移性黑色素瘤患者中，反应持续时间通常少于6个月，因此，我们患者在治疗6个月后反应中等，这并不意外。由于皮肤白血病的持续改善，他继续使用曲美替尼。在已接受曲美替尼治疗的黑色素瘤患者中，停药可能导致进展速度迅速增加，这表明即使耐药的肿瘤也保留了具有临床意义的部分敏感性。这种现象与在疾病进展后停用依鲁替尼的CLL患者所见的快速加速明显相似。我们建议停药期间应密切监测服用MEK抑制剂的vHCL患者。此外，在vHCL中对MEKi的研究应包括针对进展的患者重复进行MAP2K1测序，以确定可能的其他耐药机制。这些研究可能为开发有效的靶向联合策略以规避耐药性疾病发展提供线索。

　　就我们所知，这是口服MEK抑制剂曲美替尼治疗MAP2K1突变型vHCL患者的首例报告。治疗已被很好地耐受，唯一的不良事件是短暂的痤疮样皮疹，这是一种已知的靶向毒性，不需要降低剂量。迄今为止，他尚无与曲美替尼相关的最严重的潜在不良事件的证据，例如心肌病，眼毒性，皮肤恶性肿瘤或严重的皮肤毒性。剂量主要基于使用曲美替尼治疗恶性黑色素瘤的经验。应在前瞻性临床试验中探讨最佳治疗剂量和持续时间。对于不同的恶性肿瘤，不同剂量的靶向抑制剂的需求并不是前所未有的。例如，对于套细胞淋巴瘤，依鲁替尼的剂量为560 mg，而用于治疗慢性淋巴细胞性白血病的剂量为420 mg。此外，已发现可变剂量和时间表的vemurafenib可有效获得cHCL的反应。此外，在曲美替尼的第一个1期研究中，每日剂量最高可耐受3 mg，而没有严重的不良事件，这表明可以在对照试验的背景下探讨剂量的增加。尽管在其他B细胞恶性肿瘤中存在MAK2K1突变，但尚无其他淋巴瘤病例的公开报道，例如小儿型淋巴滤泡性淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤或脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤已成功通过MEK治疗抑制剂。在朗格汉斯组织细胞增生症和非朗格汉斯组织细胞增生症的子集中发现了MAP2K1突变，其中已有两名患者报道了曲美替尼的临床活性。

　　总之，曲美替尼（Mekinist）在具有MAP2K1 p.K57N突变的HCL变异患者中具有某些单药活性，可能代表vHCL的一种新型治疗方法。微信扫描下方二维码了解更多：