在患有BRAFV600突变肿瘤的患者中评估了BRAF抑制剂达拉非尼的重复口服超剂量治疗对QTc间隔的影响。促分裂原活化蛋白激酶途径，由转导级联信号蛋白RAS，RAF，MEK和ERK的，已知发挥在许多人类癌症的增殖中起关键作用。达拉非尼（Dabrafenib）是BRAF用于治疗不可切除或转移性批准剂量为150毫克，每天两次（BID）抑制剂BRAF具有或不具有V600E / K-突变体黑素瘤曲美替尼。在此患者群体中，以组合达拉非尼和曲美替尼治疗已在枢转相2和3期临床试验显示出导致显著更长的无进展生存期，并与BRAF抑制剂单药治疗相比改善的总体存活。此外，具有扩展的随访，长期的临床效益和耐受性已在一些患者表现与组合。
达拉非尼是经由CYP2C8和CYP3A4介导的氧化作用代谢而形成的羟基达拉非尼，再被CYP3A4氧化成羧基达拉非尼。羧基达拉非尼可以经由非酶处理，以形成脱甲基- 达拉非尼，其也由CYP3A4代谢脱羧。羟基达拉非尼药代动力学（PK）与母体达布拉非尼相似，半衰期相似（10 h），而羧基和去甲基代谢物的半衰期更长，并在积累后积累。重复加药4。基于全身暴露，相对效价和PK特性，羟基达巴非尼和去甲基达布拉非尼都可能对达布拉非尼的临床活性有贡献。达拉非尼单剂量给药后，暴露量呈剂量比例增加。重复BID给药后，暴露的增加小于比例剂量，这可能是由于其自身的新陈代谢引起的，并且平均累积比为0.73。
治疗药物的心律失常作用已导致非抗心律失常药物的市场撤出，导致监管机构对申办者的期望越来越高，要求申办者在监管部门批准之前评估药物在开发中的潜在心血管效应。虽然心脏毒性没有通常与BRAF抑制剂（例如，观察到威罗菲尼，索拉非尼），临床研究已经相关这类试剂与QT间期延长。基于与达拉非尼的潜在的心血管作用的临床前心脏安全性评价（即复极hERG的抑制实验中，狗和老鼠心脏影响的研究），QT间期延长的风险被评估为低人类;但是，需要进一步的临床研究。
此阶段1的第1部分（多中心，2部分研究）（BRF113773 /NCT01738451）评估了达布拉非尼225或300 mg每天两次（BID）的安全性/耐受性，以告知第2部分的剂量。第2部分的患者在第-1天接受达拉非尼匹配的安慰剂，在第1天接受单剂量达拉非尼300 mg，在第2天至第7天接受BID 300 mg，在第8天（早晨）接受300 mg，随后进行24小时动态心电图每个剂量日监测和药代动力学样品收集。药代动力学/药效学分析评估了达拉非尼和代谢物对QTc间隔的综合影响。
第1部分（n= 12）为第2部分确定了治疗剂量，剂量为300 mgBID。31位患者完成了第2部分。平均最大ΔΔQTcF发生在给药后第8天，10小时。分类分析显示没有安慰剂和达拉非尼离群值（增加> 60毫秒； QTcF> 500毫秒）。第1天达巴非尼300毫克最大C和AUC（0-∞）比单剂量150毫克高约2倍。BID 300 mg的第8天AUC（0-τ）比150 mg BID的高约2.7倍。达拉非尼代谢物显示出相似的趋势。药代动力学/药效学建模/模拟表明，QTc中位数增加<5毫秒（90％CI较高，<10毫秒）。超治疗剂量未发生意料之外的毒性。重复口服治疗性达巴非尼300 mg BID剂量对QTc间隔无临床相关影响，未见新的安全性信号。现在达拉非尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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