达拉非尼联合曲美替尼的临床开发

　　晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方法越来越复杂。化学治疗正在让位于新方法，例如免疫检查点抑制剂和靶向疗法，以提高疗效和改善疗效。达拉非尼加曲美替尼联合疗法于2014年首次获准用于治疗携带BRAFV600突变的转移性黑色素瘤。2017年，美国食品药品监督管理局基于≈65％的反应批准了具有相同突变的NSCLC患者的联合疗法率和中位无进展生存期10-11个月。布拉夫突变是黑色素瘤中的高频事件（约50％），而肺癌的总发病率约为2％，但由于该疾病的高发率，其发病率相似。作为NSCLC治疗的一种新方法，达拉非尼加曲美替尼具有独特的毒性特征，对于未使用该组合物治疗黑色素瘤患者的胸部和普通肿瘤科护理人员来说可能是陌生的。在使用达拉非尼加曲美替尼治疗期间，可以观察到常见的不良事件，例如发热，疲劳和恶心，以及一系列较不频繁的皮肤，眼部和出血性事件。过去在转移性黑色素瘤中的经验表明，可以有效管理这些事件，以改善患者的生活质量并减少不必要的药物停药。

　　达拉非尼加曲美替尼的组合已证明对BRAFV600E突变型非小细胞肺癌患者具有重要的临床活性，因此获得了美国食品药品监督管理局的批准。尽管该组合具有可控的安全性，但是胸科专家或普通肿瘤科医生可能不熟悉与该方案相关的许多毒性。在转移性黑色素瘤患者中联合使用的广泛临床经验提供了多种策略，用于识别和管理与达拉非尼加曲美替尼相关的不良事件。肿瘤内科医生可以使用这些药物来增强对毒性的早期识别并促进有效的治疗，从而提高患者的治疗质量。

　　达布拉非尼是几种BRAF激酶突变形式的抑制剂，曲美替尼是MEK1和MEK2活化及激酶活性的可逆抑制剂。最初对这两种化合物进行了研究并获准将其作为单药治疗BRAFV600E突变型转移性黑色素瘤。与达卡巴嗪相比，达布拉非尼导致无进展生存期（PFS）显着增加（中位数，5.1个月与2.7个月），与曲美替尼相比，与化疗相比，曲美替尼导致PFS显着增加（中位数，4.8与1.5个月相比；对于BRAFV600E或V600K突变型转移性黑色素瘤，p<.0001）。

　　由于达拉非尼和曲美替尼会影响MAPK途径内的不同靶标，因此与单独的单一疗法相结合的治疗方法可能会改善预后。在两项不可切除或转移性BRAFV600E / K突变性黑色素瘤患者的两项临床试验中证实了这一假设，与达拉非尼加安慰剂或vemurafenib相比达拉非尼加曲美替尼可显着改善OS，PFS和客观缓解率单一疗法。

　　由于在NSCLC患者中也发现了BRAF突变，因此在多中心，II期，非随机，多队列，开放标签的BRF113928多中心试验中，研究了达拉非尼作为单药治疗和联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变型转移性NSCLC患者的情况。经组织学确认为IV期BRAFV600E突变型NSCLC才可入组。将患者分为三个队列（A，B和C）。队列A招募了先前接受过治疗的患者（n= 78），每天两次接受150 mg达拉非尼单药治疗。B组（先前接受过治疗[n= 57]）和C组（未接受过治疗[[n= 36]）接受150毫克达布非尼每日两次加曲美替尼2毫克每日一次的联合治疗。主要终点是研究者评估的总体缓解率，主要次要终点包括研究者评估的PFS和OS以及安全性。患者的中位年龄为64-67岁（范围28-85岁）。多数患者的东部合作肿瘤小组基线表现为0（27％）或1（63％）。几乎所有参与者（96％）都患有腺癌，而68％是现在或以前的吸烟者。

　　队列A的结果（中位随访时间为10.7个月）证明了达拉非尼单药治疗的临床活性，先前治疗的患者中有33％报告了部分缓解（PR），中位缓解时间为9.6个月（95％置信区间） [CI]，5.4–15.2个月）。PFS和OS的中位数分别为5.5个月（95％CI，3.4-7.3个月）和12.7个月（95％CI，7.3-16.9个月）。

　　但是，正如在黑色素瘤患者中观察到的，与达拉非尼单药间接治疗相比，达拉非尼加曲美替尼联合治疗可增强NSCLC患者的临床活性。在队列B中，66.7％（95％CI，52.9％–78.6％）先前接受过达拉非尼联合曲美替尼治疗的BRAFV600E突变型NSCLC患者获得了缓解，包括5％的完全缓解（CR）和61％的PR 。PFS的中位数为10.2个月（95％CI，6.9-16.7个月），OS的中位数为18.2个月（95％CI，14.3个月至无法估计）。在队列C中未接受过治疗的患者中观察到了相似的结果；64％的患者有反应（58％的PR； 6％的CR），中位PFS为10.9个月（95％CI，7.0-16.6个月）。在对队列C进行初步分析时，中位OS为24.6个月（95％CI，12.3个月至无法估计），而2年OS为51％。根据该试验的数据，该组合于2017年6月被FDA批准。微信扫描下方二维码了解更多：