长期给予小剂量的曲美替尼Trametinib是安全的

　　同种异体造血干细胞移植治疗恶性血液病的疗效受到抑制移植物抗宿主病(GVHD)而不影响移植物抗肿瘤(GVT)效果的限制。我们之前的研究表明，RAS/MEK/ERK信号依赖于人类T细胞的记忆分化，这使得对naive T细胞的选择性抑制具有易感性。　　

　　实际上，抗肿瘤MEK抑制剂选择性地抑制异反应性T细胞，在体外保留病毒特异性T细胞。在这里，我们证明了一种被临床批准用于黑色素瘤的MEK抑制剂trametinib可以安全地抑制GVHD，而不会影响体内的GVT效果。　　

　　曲美替尼（Trametinib）延长了GVHD小鼠的生存时间，减轻了肠道和皮肤中的GVHD症状和病理。它抑制ERK1/2磷酸化和供体T细胞的扩张，保留Tregs和B细胞。虽然高剂量曲美替尼（Trametinib）抑制了骨髓细胞移植，但低剂量曲美替尼（Trametinib）抑制了GVHD，且没有严重的不良反应。　　

　　值得注意的是，曲美替尼（Trametinib）促进了移植了异基因T细胞和P815肿瘤细胞的小鼠的生存，在肝脏和脾脏中没有观察到P815细胞残留，而他克莫司导致P815扩张。这些结果证实，曲美替尼（Trametinib）选择性地抑制GVHD诱导的T细胞，同时保留体内的抗肿瘤T细胞，这使其成为旨在预防或治疗GVHD的转译研究的候选药物。　　

　　虽然GVHD致死性延迟，但selumetinib不能阻止GVHD的发生;长期服用MEK抑制剂是否可行，是否能改善移植物抗宿主病的表现尚不清楚。此外，MEK抑制如何调节体内免疫以及是否保留GVT效应仍有待阐明。在本报告中，我们发现一种新的MEK抑制剂trametinib (GSK1120212)在几种小鼠骨髓移植(BMT)模型中选择性地抑制GVHD，而不消除GVT效应。　　

　　我们还表明，长期给予小剂量的曲美替尼（Trametinib）是安全的，不影响骨髓移植。曲美替尼（Trametinib）延长了恶性黑色素瘤复发患者的生存期，并于2013年获得FDA批准用于临床。迄今为止，除了轻度腹泻和皮疹外，很少有不良反应的报道。目前的数据支持，曲美替尼（Trametinib）抑制MEK可能是一种很有前途的策略，用于旨在预防或治疗GVHD的转译研究，同时在人类中保留GVT效应。详情请扫码咨询：