达拉非尼和曲美替尼联用可改善黑色素瘤的总体生存率

　　BRAF抑制剂威罗菲尼和达拉非尼（Dabrafenib）已显示出对以前未经治疗的带有BRAFV600E或V600K突变的转移性黑色素瘤患者的单一治疗效果。与单独的达拉非尼相比，将达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合使用可增强该患者群体的抗肿瘤活性。转移性黑色素瘤的治疗正在迅速发展。与化学疗法相比，有效的和特异性的BRAF抑制剂维罗非尼和达拉非尼在具有BRAFV600E或V600K突变的转移性黑色素瘤患者中，具有显着提高的应答率以及无进展生存期和总生存期。

　　但是，对BRAF抑制剂的获得性耐药性经常通过激活有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径而发展，导致中位无进展生存期为6到8个月。此外，使用BRAF抑制剂可能会导致继发性皮肤肿瘤的发生，其起源于无BRAF突变的细胞中MAPK途径的反常激活。将BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合使用可解决单药BRAF抑制剂的局限性，并导致耐药性出现显着延迟，与单独使用达拉非尼相比，其中位无进展生存期更长，以及减少BRAF抑制剂引起的皮肤肿瘤的发生率。

　　在这项开放标签的3期试验中，我们随机分配了704例具有BRAFV600突变的转移性黑色素瘤患者，以接受威罗菲尼（150 mg每天两次）和曲美替尼（2 mg每天一次一次）或维罗非尼（960 mg两次）的组合每天）口服作为一线治疗。主要终点是总体生存率。在预先计划的总体总体生存期分析中（发生了预期事件总数的77％之后进行），组合使用12个月时的总体生存率为72％（95％置信区间[CI]为67至77）-治疗组和维拉非尼组的65％（95％CI为59至70）（联合治疗组的死亡风险比为0.69； 95％CI为0.53至0.89； P = 0.005）。

　　超出了预先设定的临时停止边界，并于2014年7月停止了研究的有效性。联合治疗组的中位无进展生存期为11.4个月，维罗非尼组为7.3个月（危险比，0.56； 95％CI， 0.46至0.69； P <0.001）。联合治疗组的客观缓解率为64％，维罗非尼组为51％（P <0.001）。两组的严重不良事件发生率和研究药物停药率相似。联合治疗组1％的患者发生皮肤鳞状细胞癌和角膜棘皮瘤，维拉非尼组的患者发生18％。与维拉非尼单药治疗相比，达布拉非尼加曲美替尼可以显着改善以前未经治疗的BRAFV600E或V600K突变的转移性黑色素瘤患者的总生存期，而不会增加总毒性。