曲美替尼Trametinib降低了肝脏肿瘤的整体负担

　　目的：　

　　大多数胰腺导管腺癌(PDAC)患者在切除加辅助吉西他滨(Gem)后5年内死于隐性转移。在一个临床前模型中，我们假设MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）抑制KRAS通路可以抑制隐匿性肝转移的生长。　

　　方法：　　

　　肝转移瘤从两个PDAC患者(肿瘤608,366)原位植入小鼠。用编码荧光素酶的慢病毒诱导肿瘤细胞系，并将其注射到小鼠的脾脏中，产生显微镜下的肝转移。用生物荧光成像测量肝转移瘤的生长动力学，并测定进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。　　

　　结果：　　

　　曲美替尼（Trametinib）(0.3 mg/kg BID)与对照组相比显著延长了OS(肿瘤608:114 vs. 43天，p < 0.001;肿瘤366:未达到vs. 167天，p = 0.0488)。体内靶点验证表明，曲美替尼（Trametinib）显著降低磷酸化erk和erk应答基因DUSP6的表达。在一项随机的临床前试验中，小鼠随机分为:(1)对照，(2)佐剂Gem (100 mg/kg IP, Q3天)× 7天，然后监测，或(3)佐剂Gem，然后曲美替尼（Trametinib）。顺序gemtrametinib显著降低了转移性细胞的生长，增加了TTP和PFS。　　

　　结论：　　

　　曲美替尼（Trametinib）通过有效抑制KRAS-MEK-ERK信号，显著延缓了微转移小鼠的肿瘤生长。在一项随机的、临床前的小鼠试验中，与单独使用佐剂Gem相比，佐剂序次Gem和曲美替尼（Trametinib）可以抑制肝脏中的隐匿转移细胞生长并增加PFS。一项序次gemtrametinib辅助试验正在计划用于切除的PDAC患者。　　

　　接受边缘阴性切除局限性胰管腺癌(PDAC)并辅助化疗的患者中位生存期只有21个月，80%的患者将在5年内因转移的发展而死亡。这些转移大多发生在肝脏，因此，患者在手术时可能在肝脏中携带隐匿性转移PDAC，这些隐匿性转移细胞可能对当前的辅助治疗策略有抵抗作用。这些转移细胞的命运取决于肝脏微环境和转移生态位、局部免疫因子和个体PDAC肿瘤生物学之间复杂的相互作用　　

　　鉴于激活KRAS突变在PDAC进展中的重要作用，有效抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号级联是治疗的重要靶点，并已被确定为胰腺癌研究的优先目标。这种信号通路是上皮细胞向间质转化(EMT)和癌细胞运动和侵袭性增加所必需的，这些都是转移所必需的。此外，癌细胞-微环境的相互作用依赖于RAS通路信号，包括血管生成和免疫系统逃避。　　

　　然而，在转移性微环境中，RAS通路信号在细胞中的作用在很大程度上是未知的。我们之前已经证明MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）在小鼠体内显著抑制了患者来源的胰腺癌异种移植物原位肿瘤的生长。基于这些结果和已知的MEK信号在转移细胞生长过程中所起的作用，我们假设MEK抑制可以抑制来自PDAC的隐匿性肝转移。　

　　利用患者源性脾注射PDAC转移到肝脏的模型，我们证明曲美替尼（Trametinib）降低了肝脏肿瘤的整体负担，增加了PDAC肿瘤的增殖生长时间，并显著提高了小鼠的生存。此外，我们使用该模型设计了一项合理的临床前试验，以反映患者的辅助临床试验，并表明吉西他滨治疗后，曲美替尼（Trametinib）维持治疗优于标准护理吉西他滨。详情请扫码咨询：