达拉非尼Dabrafenib联合曲美替尼可改善黑色素瘤脑转移患者的颅内反应率

　　COMBI-MB研究的这一初步分析代表了一项评估BRAF和MEK抑制剂联合治疗BRAF患者的2期临床试验的首次报告V600E –突变的黑色素瘤脑转移，提供了达拉非尼（Dabrafenib）加曲美替尼在活跃的黑色素瘤脑转移中的活性证据。达到了研究者评估的队列A中颅内反应的主要研究终点（颅内反应率为58％）。在B，C和D组中也观察到颅内反应（颅内反应率分别为56％，44％和59％）；但是，由于这些队列的样本量大，这些发现被认为是探索性的和假设产生的。此外，达拉非尼和曲美替尼在这一人群中的安全性可控。与通过局部疗法（例如，全脑放射疗法）治疗的黑色素瘤脑转移患者的历史结局相比，在本研究中使用达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者所体验到的益处有所改善。然而，与以前的无黑色素瘤脑转移患者的试验相比，临床反应和疾病控制的持久性相对较短。

　　这项研究的发现表明，与先前报道的在这种情况下进行的BRAF抑制剂单药治疗相比，使用达拉非尼和曲美替尼联合治疗可改善BRAFV600突变型黑色素瘤脑转移患者的颅内反应率。单药韦罗非尼与有症状脑转移和先前中枢神经系统直接治疗的患者中有16％的颅内反应相关，单药达布拉非尼与无症状活动性患者中31％和39％的患者的颅内反应率相关分别在有和没有事先治疗的情况下进行脑转移。

　　在伊匹木单抗对黑色素瘤脑转移患者的2期研究中，无类固醇的16％（n = 8/51）无症状患者和接受类固醇以控制神经系统症状或病灶周围的有症状患者的5％（n = 1/21）水肿实现了中枢神经系统反应，中位总生存期分别为7·0和3·7个月。在帕姆单抗的2期研究中，该研究排除了接受类固醇控制神经系统症状或病灶周围水肿的患者，其中22％（n = 4/18）未经治疗或进行性黑色素瘤脑转移的患者经历了持续≥4-10的脑转移反应个月。

　　在CheckMate 038 1期研究的第4部分中，对于患有活动性黑色素瘤脑转移的患者，根据RECIST v1·1，纳武单抗的客观缓解率仅为50％（n = 5/10）或与易普利姆玛联合使用（n = 5） / 10），联合用药的中位无进展生存期为10·8个月，而尼古鲁单抗则未达到。在2期研究中继续评估纳武单抗和易普利姆玛的活性，包括抗PD-1脑协作试验和CheckMate 204对黑色素瘤脑转移患者的联合研究。达拉非尼加曲美替尼在这项研究中的安全性是相似的，在以前的研究报告，包括转移性黑色素瘤患者无脑转移，其中发热和胃肠道问题仍然常见的不良事件。因此，该组合还具有在黑色素瘤患者脑转移可管理的安全性概况。

　　尽管在此人群中观察到的初始缓解率和安全性数据令人放心，但在本研究中，整个队列的总体缓解持续时间和无进展生存期都很短与在评估达拉非尼和曲美替尼治疗无脑转移的转移性黑色素瘤患者中进行的随机试验（在第3期试验中分别为12-14个月和11-12个月）中观察到的这些结果进行了比较。在本研究中，接受联合用药治疗的患者的结局与先前随机评估一线达拉非尼加曲美替尼治疗无脑转移性黑色素瘤患者（如基线乳酸脱氢酶水平低的患者）的临床研究相似比正常上限高两倍以上（总体缓解率为51％；中位无进展生存期为5·5个月）。其他研究支持黑色素瘤脑转移可能具有独特的分子特征，例如PI3K-AKT信号通路的激活增加，这也与对BRAF和MEK抑制剂的抗性有关。总之，这些发现支持对黑色素瘤脑转移患者进行进一步研究的必要性。还需要在这些患者中进行达拉非尼和曲美替尼的其他临床试验，包括将组合疗法与脑部定向疗法（如立体定向放射外科手术）和/或其他全身疗法结合使用。

　　这项研究清楚地证明了达拉非尼加曲美替尼的颅内活性。然而，从实践的角度来看，近一半的患者无法控制脑部疾病，这表示医疗需求尚未得到满足。在有1-2个脑转移的患者中可实现最完全的反应，这些患者可通过手术或立体定向放射外科手术有效治疗。尽管有这些发现，但很少分离出脑转移灶，BRAF和MEK抑制剂联合治疗可有效控制脑外疾病。总之，这些数据有力地支持了将达布拉非尼加曲美替尼用于脑转移患者的多学科联合治疗策略。

　　我们承认，COMBI-MB的非随机单臂设计是这项研究的局限性，因此无法将结果直接与其他当前治疗方法进行比较。队列BD的小样本量限制了这些患者亚组的结果解释范围。此外，由于每个队列所需的入选资格和入组人数差异很大的患者患病率的差异，BD队列中的患者比A队列中的患者更早入组该研究，这导致中位随访时间不同这些患者组之间的时间。

　　据我们所知，这种对COMBI-MB的分析是一项评估BRAF和MEK抑制剂联合治疗已转移至大脑的黑色素瘤患者的2期试验的第一个报告。这些初步结果提供了证据，证明使用达拉非尼联合曲美替尼可在一部分BRAFV600突变型转移性黑色素瘤患者中实现临床获益和耐受性。需要继续随访以评估达布拉非尼加曲美替尼对这些患者群体的总体生存的全面影响。然而，这些发现为将来在这种情况下的研究提供了框架，在这种情况下，有效的治疗仍然是未满足的关键医疗需求。现在达拉非尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。