达拉非尼Dabrafenib是几种BRAF激酶突变形式的抑制剂

　　达拉非尼是几种BRAF激酶突变形式的抑制剂，而曲美替尼是MEK1和MEK2激活和激酶活性的可逆抑制剂。这两种化合物最初被研究并批准作为单一药物治疗BRAFV600E‐突变的转移性黑色素瘤。与达卡巴嗪相比，达拉非尼显著增加了无进展生存期(PFS)(中位数，5.1个月vs.2.7个月；与化疗相比，曲美替尼导致PFS显著增加(中位数，4.8个月vs.1.5个月；p<.0001)对于BRAFV600E‐或V600K‐突变的转移性黑色素瘤。　　

　　由于达拉非尼和曲美替尼对MAPK通路内不同靶点的影响不同，因此，与单独治疗相比，联合治疗的效果可能更好。这一假设在两项针对不可切除或转移性BRAFV600E/K突变黑色素瘤患者的临床试验中得到了证实，与达拉非尼加安慰剂或vemurafenib单药治疗相比，达拉非尼联合曲美替尼显著改善了OS、PFS和客观缓解率。　　

　　由于BRAF突变也存在于NSCLC患者中，在多中心、II期、非随机、多队列、开放标签BRF113928试验中，达拉非尼作为单药疗法和曲美替尼联合治疗BRAFV600E突变的转移性NSCLC患者。组织学证实的IV期BRAFV600E突变型NSCLC需要纳入。患者被分为3组(A组、B组和C组)。A组纳入了既往接受过达拉非尼单药治疗的患者(n=78)，每天2次，每次150mg。　　

　　B组(已接受治疗的[n=57])和C组(未接受治疗的[n=36])的患者接受达拉非尼150mg每日2次加曲美替尼2mg每日1次的联合治疗。主要终点是研究人员评估的总有效率，次要终点包括研究人员评估的无进展生存率、总生存率和安全性。患者年龄中位数为64-67岁(28-85岁)；大多数患者的基线东方肿瘤合作组表现状态为0(27%)或1(63%)。几乎所有的参与者(96%)都有腺癌，68%是目前或以前的吸烟者。　　

　　队列A(中位随访，10.7个月)的结果显示，达拉非尼单药治疗具有临床活性，33%的既往治疗患者出现部分缓解(PR)，中位缓解时间为9.6个月(95%可信区间，5.4-15.2个月)。中位PFS和OS分别为5.5个月(95%CI，3.4-7.3个月)和12.7个月(95%CI，7.3-16.9个月)。　　

　　然而，在黑色素瘤患者中观察到，与达拉非尼单药间接治疗相比，达拉非尼联合曲美替尼治疗非小细胞肺癌患者的临床活性增强。在B组，66.7%(95%可信区间，52.9%-78.6%)治疗的患者先前BRAFV600E突变NSCLC治疗与dabrafenib+trametinib实现响应，其中包括5%与公关完全缓解(CR)和61%。PFS中值为10.2个月(95%CI，6.9--16.7个月)，和操作系统中值为18.2个月(95%可信区间，14.3个月不是有价值的)。　　

　　C组中未接受治疗的患者也出现了类似的结果；64%的患者有反应(58%的PR；中位PFS为10.9个月(95%CI，7.0-16.6个月)。在对队列C进行初步分析时，中位OS为24.6个月(95%CI，12.3个月至不可估计)，2年OS为51%(95%CI，33%-67%)。基于该试验的数据，FDA于2017年6月批准了该组合。详情请扫码咨询：