目的:
分化型甲状腺癌(DTC)对VEGF受体抑制剂有反应。VEGF通过RAS/RAF/MEK信号传递。我们评估VEGF受体抑制剂pazopanib和MEK抑制剂trametinib对晚期实体瘤和DTC的安全性和有效性。
患者和方法:
晚期实体瘤患者纳入了一期多中心临床试验和DTC扩展队列研究。患者每日服用帕佐帕尼400-800mg,曲美替尼1-2mg。扩展队列的疗效在治疗6个月时通过客观反应(OR)进行评估。
结果:
26名患者被纳入了5个剂量水平的研究。未达到MTD;II期推荐剂量为每天口服帕佐帕尼800mg,口服曲美替尼2mg。在1剂量水平存在一种剂量限制性毒性,伴有3级疲劳和肌肉无力。常见的3级不良事件是转氨酶升高(19%)、腹泻(15%)、高血压(12%)和疲劳(8%)。13例患者被纳入DTC队列;OR为33%(95%可信区间9.9,65.1%),中位无进展生存期为10.7个月。在计划的中期分析表明与历史对照相比,单独使用pazopanib活性增加不足后,队列研究终止。肿瘤直径缩小与肿瘤p-ERK变化负相关(Spearmanρ=−0.71;P=0.05)。NRAS突变与应答相关(FisherexactP=0.008)。
结论:
Pazopanib+trametinib在完全单药剂量且具有临床活性的DTC患者中是可耐受的,但没有达到预定的缓解率目标。
VEGF通路是负责血管生成的重要信号级联,其次要作用包括促进多种癌症的增殖和转移,包括分化型甲状腺癌。VEGF结合其配体受体,VEGF受体(R)1-3,然后激活下游信号级联,导致促生存信号和参与血管生成的基因转录。与许多受体酪氨酸激酶一样,VEGFR1-3可以激活主要的促生存回路,包括AKT/pi3k信号通路以及RAS信号通路。RAF/MEK/ERK信号通路参与调节正常细胞增殖、生存和分化,该通路在包括DTC在内的多种癌症中经常异常上调。
DTC是一个非常普遍的癌症与>600000例患有这种疾病在美国目前的支柱。90%的患者发现治疗早期或局部晚期疾病手术和放射碘治疗。BRAF突变和RAS基因,以及重组RET,载重汽车,和筛选基因以及其他人都被发现在大多数(70%)的患者。两个批准治疗先进,radioiodine-refractoryDTC,lenvatinib索拉非尼,除了其他激酶外,还有针对VEGFR2的多激酶抑制剂。Pazopanib是一种口服VEGFR、血小板源性生长因子(PDGF)受体、KIT、成纤维细胞生长因子(FGF)受体和RAF的多激酶抑制剂,已被批准用于晚期肾细胞癌和晚期难治性软组织肉瘤(。pazopanib用于DTC的II期临床试验也显示出了活性,49%的患者出现了RECIST部分反应。
MEK抑制剂在DTC中测试较少。Selumetinib是一种选择性MEK1/2抑制剂,在一项针对20名患者的小型研究中,已被测试为一种潜在的再分化药,在放射碘治疗之前,有5名患者出现了PRs,另外3名患者出现了病情稳定。
本小组此前曾报道,口服MEK1和MEK2的高度特异性抑制剂曲美替尼(trametinib)与pazopanib联合应用于甲状腺癌细胞株和异种移植瘤模型中,可产生协同抑制肿瘤生长的效果。我们假设,与单独使用帕唑帕尼相比,抑制酪氨酸激酶受体VEGFR和PDGFR并添加MEK抑制剂曲美替尼可以提高DTC患者的临床效益。我们登记了一项I期研究,即pazopanib和曲美替尼联合治疗所有实体瘤,并在MTD时扩展DTC队列。详情请扫码咨询:
请简单描述您的疾病情况,我们会有专业的医学博士免费为您解答问题(24小时内进行电话回访)