达拉非尼和曲美替尼联合治疗脑转移患者

　　美国食品药物管理局批准用于达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）的组合加速批准是基于2014年1月的第一阶段的和II期研究结果。III期研究的结果与II期结果一致，并证实了联合治疗的优越疗效。423名先前未接受治疗的不可切除的IIIc期或IV期黑色素瘤患者以1：1的比例随机分配，以接受达拉非尼（150 mg每天两次）和曲美替尼（2 mg每天一次一次）或达拉非尼（150 mg每天两次）的组合和安慰剂。

　　根据基线乳酸脱氢酶和BRAF对患者进行分层基因型。联合治疗组中位PFS的主要终点显着改善，分别为9.3个月和8.8个月（进展或死亡的HR：0.75； 95％CI：0.57-0.99； p = 0.03）。单药治疗组的PFS比以前的BRAF抑制剂试验更长。认为这部分是由于对单药治疗组中更多的患者进行了检查，这些患者有临床进展而不是放射学进展，并继续接受其他有效的全身疗法。

　　达拉非尼-曲美替尼组的客观反应为67％，达拉非尼-安慰剂组为51％（p = 0.002）。报告时未达到中位OS，联合治疗组6个月的中期OS率为93％，单药治疗组的中期OS率为85％（死亡HR：0.63； 95％CI：0.42-0.94； p = 0.02 ）。正如在II期研究中所见，曲美替尼增加的下游MAPK信号传导阻滞导致鳞状细胞癌（包括角膜棘皮瘤）减少（2对9％）。发热是该组合的常见特征（51％vs 28％），并且是剂量中断或终止治疗的最常见原因。高血压，外周水肿和腹泻在联合治疗组中也更为常见。

　　在704名患者的开放式III期研究中，达拉非尼和曲美替尼的组合也比单药vemurafenib优越。Vemurafenib是BRAF的另一种强效特异性抑制剂，与化学疗法相比，已证明可显着改善应答率，PFS和OS。患者被随机分为一线治疗：接受达拉非尼（150 mg，每天两次）和曲美替尼（2 mg，每天）或维拉非尼（960 mg，每天两次）。在12个月的中期分析中，OS的主要终点显示，联合治疗组的OS率为72％（95％CI：67-77），而维拉非尼单药治疗组的OS率为65％（95％CI：59-70）（死亡危险比：0.69； 95％CI：0.53-0.89； p = 0.005）。

　　结果，该研究提前终止，维拉非尼组的患者被允许转用联合治疗。联合用药的中位PFS为11.4个月，而维拉非尼为7.3个月（HR：0.56； 95％CI：0.46-0.69； p <0.001），客观缓解率为64％，而客观缓解率为51％（p <0.001）。53％的患者接受联合治疗时，任何级别的发热都比较常见，而21％的患者更是如此。

　　目前正在一项随机III期双盲研究中评估达拉非尼和曲美替尼与安慰剂的组合，以辅助手术切除术后高危BRAFV600突变阳性黑色素瘤的辅助治疗。黑色素瘤常见脑转移，由于有效疗法有限，预后不良。一项公开标签的II期研究显示，达拉非尼在无症状脑转移中具有活性。在先前未接受局部治疗的患者（队列A）和在局部治疗后进展的患者（队列B）中均观察到了反应。与BRAFV600K突变的患者（A：6.7％和B：22.2％）相比，BRAFV600E突变的患者（A：39％和B：30％）的应答率更高。微信扫描下方二维码了解更多：