靶向前生长信号转导电路结合分子靶向抑制是一种合理的治疗策略，在实体肿瘤中取得了显著的成功，如BRAF v600e突变的转移性黑色素瘤和结直肠癌。从理论上讲，信号受体水平上的抑制以及下游信号蛋白可以更有效地抑制给定的通路，并有可能阻碍补偿反馈循环，从而导致对分子靶向药物的抵抗。我们采用这种策略，在肿瘤细胞和内皮细胞中，通过pazopanib和MEK抑制剂trametinib在受体水平靶向VEGF受体信号转导。在DTC的临床前研究中，pazopanib治疗与p-ERK的矛盾上调相关，而同时使用曲美替尼（Trametinib）可以消除这一效应。
我们确实在预期的DTC肿瘤类型中看到了这种方案的活动，我们将重点放在了我们的主要扩展队列中，以及胆管癌，这有点出乎意料。Bible和他的同事报道了单药pazopanib在渐进性放射性碘难治性DTC中的显著活性，总的确认PR率为49%。该II期研究中PFS的中位数为360天。甲状腺滤泡癌的PR率为73%(8/11)，甲状腺乳头状癌的PR率为33%(5/11)。目前还没有突变分析和类似的PD研究。
本研究应用徒劳的监控计划，暂停这项研究是否有超过75%概率6个月或率pazopanib / trametinib组合并不优于pazopanib独自在圣经研究(少于25%的乳头状亚型或滤泡不到67% /许特耳氏细胞亚型)。PR率和中位PFS均不优于联合治疗。两项研究的小样本量和患者选择的差异，包括之前的治疗史，可能会扭曲这种比较。
MEK抑制剂在胆管癌中有适度的活性，应答率低于10%，并且在胆管癌的组织学中大多被放弃。此外，单一的二期对贝伐单抗和埃罗替尼在首次治疗胆管癌的研究显示12%的反应率，表明VEGF针对可能的好处在这个罕见的肿瘤，尽管VEGF抑制的相对贡献与EGFR抑制是未知的非随机试验。我们的研究显示，入组的胆管癌患者(一种进展性疾病和一种持续稳定的疾病超过6个月)均获益，但需要注意的是，样本量只有两名患者。事实上，我们添加了一个扩张的胆管癌这审判和之前报道的一个四个月PFS 40% (95% CI: 24.7% - -64.6%)，显示趋势增加4个PFS与指定的零假设四个月PFS的25%，但这种差异没有达到统计学意义(P = 0.063；ref。29)。软组织肉瘤的最终扩展队列没有显示明显的活动迹象。
我们的相关研究在我们的探索性分析中产生了一些有趣的结果。我们最初的假设是，联合使用帕佐帕尼和曲美替尼（Trametinib）会显著抑制MAPK信号通路，这与临床反应相关。的确，9个配对肿瘤活检的患者中有7个在治疗后p-ERK抑制，尽管没有单药比较，但我们不能确定与单独一种药相比p-ERK抑制是多还是少。然而，抑制p-ERK与肿瘤对治疗缺乏反应相关，这与我们最初的假设相反。由于组织的限制和患者人数的减少，我们无法理解这一探索性发现背后的机制。
一种可能的解释是，MAPK通路的抑制可能导致其他生存前通路的代偿性增加，从而导致对这种治疗策略的抵抗；这一现象在最近的黑色素瘤和低级别胶质瘤模型中观察到，MEK抑制导致p-ERK降低，但耐药性出现，PI3K/AKT上调。第二种可能的解释是，p-ERK水平较高是pazopanib治疗的直接效应，与在细胞培养和小鼠模型中观察到的效应相当。
可以说，我们最有趣的相关研究探讨了常见热点突变对pazopanib/曲美替尼（Trametinib）联合治疗DTC患者潜在疗效的影响。11例可用组织的患者中有3例有NRAS突变，略高于预期，这可能是由于入组的患者是更晚期的病例，因为RAS突变被认为代表更有侵袭性的表型。所有三个NRAS突变的患者都有PRs(最终的PR患者没有可用的组织进行测序)。
由于本分析中患者数量较少，数据提出了一个重要的问题，即nras突变的肿瘤是否有必要添加MAPK信号通路，使其对该方法特别敏感。在MEK抑制剂selumetinib治疗DTC的II期研究中，nras突变的患者与braf突变的患者相比，治疗的有效性更高，尽管患者人数也较少。另一种VEGFR/FGFR酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib已获批准用于DTC，一项II期研究表明ras突变患者从Lenvatinib中获益更多，尽管这一发现未在后续的III期研究中得到证实。
总之，我们的数据表明pazopanib和曲美替尼（Trametinib）在晚期实体瘤患者，特别是DTC患者中是可耐受和活性的。由于缺乏单药比较组，不能对联合用药的活性进行评估。然而，对于甲状腺滤泡癌患者，该试验没有达到预定的活性阈值，导致试验结束。未来在nras突变的DTC患者中进行联合研究，以真正验证研究结果，这对于评估该策略在DTC患者的护理中是否有任何作用是有意义的。详情请扫码咨询：
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