研究表明，与BRAF抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）和MEK抑制剂曲美替尼双重的MAPK途径阻断可以导致有意义的临床益处的患者的一个子集BRAF-突变的转移性结直肠癌。经过大量治疗的预后较差的mCRC突变亚型患者实现了多次PR和持续CR> 3年。此外，有56％的患者以其最佳确诊反应达到了稳定的疾病，而23％的患者仍在研究中> 6个月。我们相信这项研究代表了BRAF突变型mCRC患者向前迈出的重要治疗步骤。但是，所有患者的中位PFS仅为3.5个月。尽管这比标准化疗观察到的2.5个月的中位PFS值高，它显着小于在BRAF突变型黑素瘤患者中使用达拉非尼加曲美替尼观察到的PFS中位数为9.4个月。
数据表明，达拉非尼加曲美替尼在BRAF突变型mCRC中对MAPK途径的抑制作用欠佳，可能是导致这些患者疗效有限的主要因素。确实，我们对配对的预处理和治疗期间活检进行的药效学分析表明，尽管抑制剂的组合抑制了MAPK信号传导，但抑制程度明显小于仅使用达拉非尼的BRAF突变型黑素瘤所达到的抑制程度。这一发现是至关重要的，因为研究表明，BRAF突变型癌症的应答需要强有力的MAPK途径抑制。MAPK在抑制BRAF中的重要性最近的一项研究支持了突变的mCRC，该研究表明，从BRAF抑制剂组合（包括达拉非尼和曲美替尼）经历初步临床获益的患者中发现的获得性耐药的第一个机制都涉及MAPK途径的组成部分，并导致MAPK激活。尽管其他信号途径可能在该疾病中起重要作用，但这些数据表明，有效抑制MAPK信号在BRAF突变CRC中至关重要，并且需要能够改善MAPK抑制作用的治疗策略。
尽管达拉非尼和曲美替尼双重阻断了MAPK途径，但我们还是可能达到了非最佳的MAPK途径抑制作用。这表明，MAPK信号的反馈重新激活可能会限制该方案的有效性。最近的临床前研究表明，EGFR可能导致许多（但可能不是全部）BRAF突变CRC对BRAF抑制剂的耐药性，可能是通过导致RAS的反馈激活而引起的，RAS可以重新激活MAPK途径和其他重要的信号传导途径。尽管一些研究提出该机制涉及MAPK抑制作用下EGFR磷酸化的增加，但其他研究已经观察到EGFR下游的信号传导增加，而EGFR磷酸化没有增加。
没有观察到RPPA在配对的治疗期间活检组织中EGFR磷酸化的明显增加，这与后一种模型更为一致。数项临床试验正在评估EGFR抗体和BRAF抑制剂的组合。这些研究的初步结果表明，EGFR抗体和BRAF抑制剂与MEK抑制剂，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂或伊立替康的组合可能比两药疗法更有效。鉴于其与单独的BRAF抑制剂相比具有可比的耐受性，因此达拉非尼加曲美替尼的组合代表了治疗组合的有希望的骨架，该组合可提供一定程度的MAPK途径抑制，无论MAPK活性是由EGFR依赖性还是非依赖性耐药信号驱动。正在进行的临床试验中正在评估达拉非尼，曲美替尼和EGFR抗体帕尼单抗的组合。
为了确定最有可能从达拉非尼加曲美替尼的组合中受益的BRAF突变CRC患者子集，我们进行了几次探索性生物标记分析。尽管少数患者限制了这些分析的能力，但我们发现p53和Wnt /β-catenin途径的突变以及MSI状态不能清楚地预测该疗法的反应或预后。PI3K途径改变和改善的反应之间的潜在关联令人惊讶，因为PI3K途径激活先前已被提出为基于一组BRAF突变的CRC细胞系中不同体外敏感性的对BRAF和MAPK途径抑制的抗性机制。我们的四个PDX模型中有两个已经激活结合PIK3CA突变并证明其具有回归性，支持体内模型在BRAF突变CRC中用于生物标志物发现的实用性。将需要进行其他生物标记研究，以更好地确定最可能对该治疗策略做出反应的BRAF突变型mCRC患者的亚群，包括研究反应与TGF-β途径改变之间的潜在关联。现在达拉非尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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