达拉非尼和曲美替尼联合方案的皮肤安全性

　　BRAF和MEK抑制剂经常引起皮肤不良事件。调查BRAF抑制剂与BRAF和MEK抑制剂联合治疗方案的皮肤安全性。

　　我们进行了一项回顾性队列研究，收集了44例接受BRAF抑制剂vemurafenib或达拉非尼（dabrafenib）或BRAF-MEK抑制剂联合治疗方案（vemurafenib + cobimetinib或达拉非尼 + trametinib）治疗的黑色素瘤患者的数据。描述了患者的特征以及皮肤不良事件的发生和严重程度。

　　与BRAF抑制剂单药治疗的患者相比，BRAF和MEK抑制剂联合治疗的患者发生皮肤不良事件的频率显着降低（p = 0.012），并且在更长的治疗时间后出现（p = 0.025）。在治疗过程中的不同时间点接受BRAF抑制剂治疗以及BRAF和MEK抑制剂联合治疗的患者中，接受联合治疗方案时鳞状细胞癌或角化棘皮瘤的发生率明显降低（p = 0.008） 。与未接受维拉非尼的患者相比，接受维拉非尼的患者出现更多的皮肤不良事件（p = 0.001），特别是光敏性更高（p = 0.010）。

　　结论：与BRAF抑制剂单药治疗相比，BRAF和MEK抑制剂的联合治疗方案显示更少的皮肤不良事件和更长的无皮肤不良事件间隔。

　　经FDA批准，靶向抑制剂已成为BRAF突变型黑色素瘤患者的重要治疗方式。预期在不久的将来接受单一或联合抑制剂治疗的患者数量将显着增加。由于这个原因，关于与靶向抑制剂治疗相关的皮肤不良事件的发生率和外观的知识对于最佳的患者护理至关重要。在这项研究中，我们提供了使用两种不同的BRAFi（维拉非尼或达拉非尼）以及两种不同的BRAFi和MEKi联合治疗方案（维拉非尼+ cobimetinib或达拉非尼 +曲美替尼）治疗的患者的数据。

　　在接受单一治疗方案（BRAFi单药治疗或BRAFi + MEKi联合治疗）的患者中，与BRAFi + MEKi联合治疗相比，在BRAFi治疗期间皮肤不良事件的发生频率更高且更快。特别是，我们观察到在使用达拉非尼和曲美替尼的组合治疗期间出现了更长的无皮肤不良事件的间隔。

　　两种BRAFi单药治疗期间，光化性角化病（一种著名的SCC前体）的发展都很频繁。据报道，BRAFi治疗期间皮肤SCC的发展是由角质形成细胞中MAPK途径的激活引起的，该角质形成细胞中具有预先存在的RAS突变，这种突变通常在长期遭受阳光照射的皮肤中发现。虽然BRAF抑制剂有效地减少在RAF BRAF突变的细胞信号传导，从而导致细胞凋亡和肿瘤收缩，它们引起增加CRAF在野生型细胞中的信号，从而导致SCC的发展。MEKi的同时给药减少了这种活化，因此对SCC和KA的发生具有预防作用。有趣的是，在不同时间点同时接受BRAFi和BRAFi + MEKi的11例患者在联合治疗期间发生光化性角化病和SCC或KA的频率明显降低。

　　光敏性是维罗非尼处理期间所经历的另一个公知的不良事件。先前的研究推测这是由于药物的化学结构和UVA暴露引起的，而不是由于BRAF抑制作用以及随后对MAPK信号传导的影响。同样，根据我们的经验，接受维罗非尼治疗的患者的光敏性更为常见。无论采用哪种治疗方案，无论何时患者接受维罗非尼治疗，都应特别注意预防日晒。

　　曲美替尼单一疗法期间先前报道的常见的不良事件是痤疮样皮炎。触发该反应的机制仍是未知的，但是已经假设了PI3K / AKT途径的基本作用。事实上，MEKi减轻在PI3K / AKT通路的负反馈环路从而增加AKT信号26是已知在痤疮发病中发挥核心作用。先前报道的另一个假设是这些痤疮样爆发可能是药物诱导的角质形成细胞凋亡干扰表皮体内稳态的结果。在我们的研究中，曲美替尼仅给予结合一个BRAFi，并如先前报道，痤疮样疹出现比较单纯属于MEKi历史数据不那么频繁使用这个组合。微信扫描下方二维码了解更多：