联合用药可以改善单药曲美替尼Trametinib的活性吗

　　我们评估了多靶点Janus激酶/TRAF家族成员相关NF-κβ激活因子(TANK)结合激酶1(TBK1)抑制剂莫洛特尼联合曲美替尼（Trametinib）治疗21例Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源突变的非小细胞肺癌患者。莫洛替尼的最大耐受剂量为150mg，每日两次(不足以达到显著的TBK1抑制)。根据历史数据，没有患者达到客观反应，联合用药也没有改善单药曲美替尼（Trametinib）的活性。　　

　　Kirstenrat肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)缺乏特定的治疗方案，尽管其他突变驱动亚群的治疗取得了进展。　

　　患者和方法:　　

　　在这项研究中，我们评估了多靶向Janus激酶/罐结合激酶1(TBK1)抑制剂莫洛替尼联合丝裂原/细胞外信号相关激酶(MEK)1/MEK2抑制剂曲美替尼（Trametinib）在铂治疗的难治性转移性kras突变NSCLC患者中的疗效。剂量递增(3+3设计):莫洛替尼联合曲美替尼（Trametinib）1.0mg，每日一次，然后曲美替尼（Trametinib）intcombination，莫洛替尼最大耐受剂量(MTD)。MTD是根据患者第一个28天周期的剂量限制性毒性(DLT)确定的。安全性是主要终点，而疗效参数，包括8周时的疾病控制率(DCR)是次要终点。　　

　　结果:　　

　　21例患者入选(中位数年龄:68岁；14(66.7%)的女性)。MTD为莫洛替尼150mg，每日2次，与曲美替尼（Trametinib）1.0mg，每日1次。测定MTD的dlt表现为丙氨酸转氨酶升高和疲劳。最常见的不良反应是恶心(14例[66.7%])、腹泻(11例[52.4%])和疲劳(11例[52.4%])。最常见的≥3级的事件是缺氧(n=3[14.3%])，没有患者达到客观反应。8周的DCR为12例(57.1%)(90%可信区间[CI]为37.2%~75.5%)。中位无进展生存期和总生存期分别为3.6个月(90%CI，2.2-5.6个月)和7.4个月(90%CI，4.0-15.3个月)。莫洛替尼给药后1~2小时血浆浓度达到最大值，但不足以达到显著的TBK1抑制　　

　　结论:　

　　根据历史数据，在kras突变的非小细胞肺癌中，莫洛替尼和曲美替尼（Trametinib）的额外使用并不能提高单药曲美替尼（Trametinib）的活性。详情请扫码咨询：