曲美替尼Trametinib在kras突变的NSCLC中的活性

　　在本研究中，我们评估了JAK1/JAK2和TBK1抑制剂莫洛替尼联合MEK1/MEK2抑制剂曲美替尼（Trametinib）治疗kras突变转移性NSCLC的疗效。根据本研究的剂量增加，我们得出联合用药的MTD为莫洛替尼150mgb.i.d.，曲美替尼（Trametinib）1mgq.d(剂量水平为3)。4例MTD患者中有2例达到SD为最佳反应。在不同剂量水平下，8周DCR为12例(57.1%)，SD率为13例(61.9%)。　　

　　没有患者达到CR或PR。莫洛替尼和曲美替尼（Trametinib）在试验剂量下的安全性总体上与每种药物已知的安全性一致。PK分析通常与之前的评价相比较，显示莫洛替尼最大血药浓度约为300ng/mL(等于0.72μmol/L)，低于抑制TBK1激酶活性所需的水平。　　

　　在先前的随机二期研究中，单trametinib2.0毫克q.d.产生公关在10之前的86名患者(11.6%)治疗KRAS-mutated先进的非小细胞肺癌，和一个额外的38例(44.2%)有SD.1230名患者(7%)的两个KRAS-mutatedNSCLC的阶段我剂量升级研究trametinib也有公关和16(53%)SDtrametinib≥2毫克的剂量。　　

　　在我们的研究中，MTDtrametinib结合momelotinib只有1毫克和活动观察momelotinib150毫克b.i.d.-trametinib1毫克q.d.组合没有改善的历史数据单trametinib，因此不支持进行计划扩张阶段的进一步评估MTD组合。因此，研究中止了。　　

　　在我们的研究中评估的剂量下额外使用莫洛替尼和曲美替尼（Trametinib）并没有提高单药曲美替尼（Trametinib）在kras突变的NSCLC中的活性。然而，由于PK分析表明莫洛替尼浓度低于抑制TBK1激酶活性所需的水平，目前的研究结果并不能否定将TBK1抑制剂与MEK1/MEK2抑制剂或另一种靶向关键kras信号通路的药物联合使用的概念。事实上，新型TBK1抑制剂的效力和特异性显著提高正在开发中，并将使这一假说和其他临床假说的更可靠的测试成为可能。详情请扫码咨询：