曲美替尼和达拉非尼Dabrafenib联合治疗的敏感性研究

　　约有一半的BRAF突变的非小细胞肺癌（NSCLC）携带非V600的BRAF突变，占全世界每年约40,000例死亡。最近的研究表明，与RAF抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）和MEK抑制剂曲美替尼联合靶向治疗可用于治疗V600 BRAF突变型癌症，包括NSCLC。相反，未记录非V600 BRAF突变对这些抑制剂的敏感性。非V600突变可增加或削弱BRAF激酶活性。但是，受损的BRAF激酶仍然可以CRAF依赖的方式激活ERK途径。

　　在此，除了描述BRAF突变型NSCLC患者的队列并从功能上分析13种肿瘤来源的BRAF突变之外，我们证明，两种非V600 BRAF突变类型都可以对HEK293T细胞，肺上皮细胞模型（BEAS-2B）和带有非V600 BRAF突变的人类癌细胞系中临床相关剂量的达拉非尼和曲美替尼敏感。组合药物治疗进一步降低了这两种类型的突变引起的ERK活性。此外，该组合导致更长的ERK抑制作用，并在具有两种非V600 BRAF突变类型的细胞中具有抗增殖和促凋亡作用。这项研究为使用曲美替尼和达拉非尼治疗非V600 BRAF突变型肺癌的临床探索提供了基础。

　　V600突变的BRAF对其下游效应子有丝分裂原/细胞外信号调节激酶（MEK）具有组成性高的激酶活性，进而导致细胞外信号调节激酶（ERK）的强烈激活。向MEK高激酶活性由于V600突变也已显示在非蜂窝系统。一些非V600的BRAF突变在无细胞测定中赋予高激酶活性，而其他非V600的突变则导致激酶活性受损。但是，当野生型CRAF（BRAF的异源二聚体伴侣）也存在于细胞中时，激酶受损的BRAF突变仍会诱导ERK途径活化。ERK途径是与BRAF突变的癌症相关的主要失控途径。ERK途径抑制已显示出在细胞中携带两个激酶活化和损害BRAF突变抗增殖作用。

　　对有效和选择性RAF抑制剂的需求导致了I型RAF抑制剂的开发，例如维罗非尼和达拉非尼。与II型抑制剂（如索拉非尼）相反，这些药物通过结合RAF的活性构象来抑制RAF。这些药物也抑制在无细胞测定[野生型的Rafs的激酶活性。然而，I型RAF抑制剂在RAF单体处于非活性状态的RAF野生型细胞中诱导RAF二聚化。RAF二聚化导致无抑制剂的RAF前体的反式激活和过度激活，最终导致ERK途径的激活。这种“自相矛盾的ERK激活”是在非饱和剂量的RAF抑制剂下发生的，并且取决于CRAF的存在。现在达拉非尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。