曲美替尼增加非BRAF突变肿瘤细胞的凋亡标志物

　　为了评估曲美替尼（Trametinib）对非BRAF突变肿瘤细胞的免疫调节作用，我们使用NanoString定制代码集在三个BRAF WT黑色素瘤系HMVII和SK-MEL-2（均具有NRAS突变和对曲美替尼敏感），CHL1（对曲美替尼耐药）和三个KRAS突变NSCLC株Calu6，H358和A549（对曲美替尼敏感）。代表性基因PD-L1，DUSP4，DUSP6，HLA-1（A，B，C），HLA-II（DMA，DPA，DRA），IL6和IL8用RT-PCR确认。

　　另外，通过流式细胞术分析评估PD-L1和HLA-1分子的表面蛋白表达水平。数据显示在补充表S4B（NanoString）中。除具有中等表达的H358外，大多数品系中PD-L1的基线水平较低。曲美替尼对PD-L1表达表现出多种影响，其中Calu-6和A549的表达上调（仅通过RT-PCR检测），H358 NSCLC系的表达下调，而测试的三个黑色素瘤系中的三个则没有变化。

　　IFNγ增加了所有测试细胞系中PD-L1和HLA-1的表达水平（数据未显示）。监测DUSP4和DUSP6的表达水平，作为化合物处理对MAPK途径抑制的量度。曲美替尼在除CHL-1外的六种受试细胞中有五种诱导凋亡标记，PIK3IP1，TP53INP1，BCL2L11（BIM1）以及HLA-1和/或II表达上调。而它降低了三个黑色素瘤细胞系（HMVII和SK-MEL-2）中两个的IL8水平，并降低了所有三个肺细胞系中NTE5（CD73）和/或VEGFA的表达。

　　它也减少了TGFA，EREG。和三分之二的肺细胞系（H358和Calu6）中的AREG和AREG基因。除CHL1外，所有系中IL6的基线水平均极低。RT-PCR检测出曲美替尼在六种系中的两种（A549和Calu6）中检测到一定水平的IL6诱导，但未检测到NanoString。通过复合处理，除CHL-1以外的所有其他细胞系均显示DUSP4 / 6水平降低，表明与凋亡。

　　HLA-I / II有关的标志物上调以及免疫抑制IL8，NTE5，VEGFA的亚组下调可能与MAPK有关曲美替尼抑制途径。此外，曲美替尼剂量依赖性地增加了MART1，GP100，TRP-1和TYR在HMVII BRAF WT黑色素瘤细胞系中（3-10 nmol / L，3-10倍）肿瘤抗原基因表达，但在其余测试细胞系中不表达。现在曲美替尼价格是多少？更多详情可咨询下方微信。