达拉非尼和曲美替尼在体外对人活化T细胞有着不同的影响

　　在CD4+和CD8+细胞中测量了对MAPK–PI3K–mTOR通路至关重要的细胞信号传导。单独使用达拉非尼可提高pERK表达水平，这一观察结果与先前报道的BRAF抑制剂在BRAF野生型（WT）细胞中的悖论效应相一致；没有观察到pAKT和pS6蛋白水平的变化。相反，与对照相比，单独的曲美替尼（Trametinib）降低了pERK水平，但没有降低pAKT和pS6表达水平。

　　此外，使用NanoString nCounter基因表达系统进行的免疫基因表达谱分析表明，与抗CD3 / CD28抗体激活的CD4+和CD8+T细胞相关的独特基因特征。我们鉴定出在激活后表达水平变化等于或大于3倍的基因。在该组的525个基因中，在CD4+T细胞中，有88个基因（17％）被上调，而有55个基因（10％）被下调。但是，在CD8+T细胞中39个基因（7％）被上调，而88个基因（17％）被下调。

　　有趣的是，更多的基因在激活后在CD8细胞中被下调，而更多的基因在CD4细胞中被上调。本体论丰富表明，激活调节的基因组具有与T细胞受体活性相关的特定功能，并伴有编码细胞因子，趋化因子的基因以及涉及细胞增殖，转录和生长的基因（补充表S2A，S2B，和S2C）。当将曲美替尼与T细胞激活剂同时添加时，它会部分抵消CCL3，CCL4，GZMB，IL2，IL3，IL9，IL10等10个基因的上调，IL17A，IL17F和IL23R，主要是细胞因子和趋化因子。它还增强了三个上调细胞因子，表达IL4，IL5和IL13，虽然衰减的下调FCER1A，MX1，和RARRES3基因CD4+细胞。

　　同样，曲美替尼显示11种上调基因（CCL3，CCL4，GZMB，IFNG，IL2，IL3，LTA，CD82，IL1R1，响应T细胞活化，CD8+细胞中的TNF和XCL1以及三个下调的基因CD244，CXCR4和SIGIRR。单独使用达拉非尼对活化的CD4+和CD8+T细胞几乎没有影响。曲美替尼和达布拉非尼单独或联合使用均未调节凋亡基因，包括CASP1，CASP8，BCL2和TNFSF10（TRAIL）。与活化T细胞相关的其他免疫调节基因[FOXP3，CD274（PD-L1），TNFRSF4（在CD4+细胞中，达拉非尼和曲美替尼（<2倍）基本上不影响OX40，ICOS，CTLA4，TNFRSF9（4-1BB），CD25和IFNG]。然而，在CD8+细胞中，单独使用曲美替尼和与达拉非尼合用（约2倍）可部分降低OX40，ICOS，CTLA-4、4-1BB和IFNγ。达拉非尼和曲美替尼对幼稚的CD4+和CD8+T细胞几乎没有影响（数据未显示）。

　　多色流式细胞术证实了CD4+和CD8+细胞中CD69，CD25，PD-1，OX40和CTLA-4的细胞表面表达变化。达布拉非尼的作用与溶媒对照样品相似。与曲美替尼处理降低了CD25，CD69，OX40，和PD-1的CD4的表达+和CD8+的CD4 T细胞，和CTLA-4+只有T细胞。然而，经曲美替尼处理的细胞中CD69和OX40的表达水平仍远高于未活化的T细胞。达拉非尼与曲美替尼的组合部分抵消了单独使用曲美替尼所见的抑制作用。现在曲美替尼价格是多少？更多详情可咨询下方微信。