曲美替尼Trametinib和达拉非尼对BRAF突变型ERK信号转导的抑制作用

　　最近的一项研究显示，曲美替尼（Trametinib）在具有KRAS突变和CRAF介导的ERK途径活化的细胞中比其他几种MEK抑制剂具有更高的疗效。这种作用可能使曲美替尼靶向具有激酶受损的BRAF突变的靶细胞，因为这些突变也以CRAF依赖性的方式激活ERK途径。曲美替尼先前已在体外和临床上对具有V600E / K BRAF突变的细胞显示出功效。因此，我们选择在突变BRAF信号传导的背景下测试曲美替尼的作用。

　　我们首先评估了曲美替尼是否在S338上引起了矛盾的ERK激活或CRAF的磷酸化，如在达拉非尼中观察到的，在过度表达CRAF的单转染子中。曲美替尼治疗未导致ERK激活或CRAF磷酸化。此外，达巴非尼和曲美替尼联合治疗可抑制达巴非尼诱导的CRAF过表达单转染子中ERK活化。

　　曲美替尼治疗的HEK293T细胞单独表达BRAF突变，可赋予激酶活性增高或与CRAF共表达，从而降低p-ERK1 / 2水平。曲美替尼对表达G469S-BRAF的HEK293T细胞的ERK抑制作用微弱。曲美替尼还降低了所有激酶受损的BRAF / CRAF共转染子的p-ERK水平。

　　为了确定曲美替尼和达拉非的组合是否增强ERK抑制作用，我们在存在或不存在曲美替尼的情况下，研究了达拉非尼在三种代表性的共转染子（wt-BRAF / CRAF，G469A / CRAF和D594N / CRAF）中对ERK的抑制作用。与达布拉非尼单药治疗相比，在所有共转染子中，联合治疗均显着增强了对ERK的抑制作用。此外，我们测试了达拉非尼或曲美替尼在用5种先前未表征的BRAF突变和CRAF共转染的肺上皮细胞（BEAS-2B）中的作用

　　达拉非尼单药治疗仅具有非常弱的ERK抑制作用。与达布拉非尼单药治疗相比，曲美替尼单药治疗具有较强的ERK抑制作用，而与每种单药相比，联合治疗显示出优异的ERK抑制作用。组合药物治疗还导致稳定转染了两个代表性BRAF突变的BEAS-2B细胞活力降低。现在曲美替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。