MEK抑制剂达拉非尼Dabrafenib和曲美替尼对免疫功能的影响

　　达拉非尼（Dabrafenib），曲美替尼或达拉非尼和曲美替尼的组合抑制致癌MAPK信号传导是一种有效的策略，并已被批准用于治疗带有BRAFV600E和V600K突变的转移性黑色素瘤肿瘤。第一代靶向导致在患有各种癌症类型（子集持续反应或者CTLA-4或PD-L1 / PD-1已经证明令人印象深刻的临床活性的检查点的免疫调节抗体的。在临床前模型中，BRAF抑制剂（例如维罗非尼）与免疫调节剂联合使用可提高免疫应答和功效。然而，据报道，包括曲美替尼在内的MEK抑制剂在体外具有免疫抑制作用，这限制了MEK抑制剂与免疫疗法组合的体内评估。

　　免疫原性细胞死亡，其特征在于与细胞损伤有关的分泌相关标志分子，包括钙网蛋白（CRT），HSP70和90蛋白，HMGB1和ATP，肿瘤抗原和HLA分子的表达增加以及免疫抑制因子的表达降低，这些是理想的功能潜在的免疫致敏性。这些作用可以使靶向剂不仅直接抑制肿瘤的生长，而且还可以通过肿瘤细胞的内在或外在免疫调节机制通过免疫疗法进一步增强免疫应答，从而使癌症治疗更加有效和持久。

　　在这项研究中，我们评估达拉非尼和曲美替尼在两个免疫和肿瘤细胞的临床相关风险的免疫效果体外。达拉非尼对免疫细胞的作用与BRAF抑制剂的文献报道一致。但是，我们发现曲美替尼对免疫细胞的作用既复杂又取决于环境。卡培替尼对T细胞的体外抗增殖作用是部分和短暂的。此外，我们在具有免疫功能的同基因小鼠模型中单独测试了曲美替尼，并与几种免疫调节抗体结合使用。

　　我们的体内数据表明，曲美替尼对循环免疫细胞具有最小的抑制作用，并增强了CD8+有效细胞的功效和/或肿瘤浸润。这些发现支持曲美替尼和达布拉非尼与特异性免疫调节抗体结合的临床探索。评估达拉非尼和曲美替尼在体外的免疫学作用，并测试曲美替尼在体内是否增强或拮抗免疫调节抗体的活性。

　　使用CT26小鼠模型评估了健康志愿者的人CD4+和CD8+T细胞，一组人肿瘤细胞系以及体内的达布拉非尼和曲美替尼的免疫作用。达拉非尼提高了pERK表达水平，并且没有抑制人CD4+或CD8+T细胞功能。曲美替尼降低了pERK水平，并导致部分/瞬时抑制T细胞增殖/表达细胞因子和免疫调节基因亚群，这取决于环境。加入达拉非尼可部分抵消曲美替尼的作用。BRAFV600E / K中的达拉非尼和曲美替尼以及BRAF野生型肿瘤细胞中的曲美替尼诱导凋亡标记，上调HLA分子表达并下调某些免疫抑制因子，例如PD-L1，IL1，IL8，NT5E和VEGFA。

　　体外获得对BRAF抑制的抗性后，肿瘤细胞中的PD-L1表达上调。在CT26模型中，曲美替尼与靶向PD-1，PD-L1或CTLA-4的免疫调节剂的组合比任何单一药物更有效。曲美替尼与抗PD-1的组合可增加CT26肿瘤中的肿瘤浸润CD8+T细胞。与抗PD-1抗体然后抗PD-1加卡培替尼相比，同期或分阶段序贯治疗（定义为卡培替尼导入，然后接受卡培替尼加抗PD-1抗体）具有更好的疗效。这些发现支持靶向治疗达布拉非尼和曲美替尼与免疫调节抗体之间协同作用的潜力。这种联合方案的临床研究正在进行中。现在达拉非尼价格是多少？更多详情可咨询下方微信。