达拉非尼和曲美替尼Trametinib的肿瘤生长抑制作用研究

　　尽管对BRAF和MEK抑制剂达拉非尼和曲美替尼（Trametinib）的肿瘤生长抑制作用机理进行了深入研究，但对它们对免疫细胞和肿瘤微环境的影响知之甚少。临床前和临床限制结果表明，在肿瘤微环境和对BRAF抑制剂单独和BRAF抑制剂与MEK抑制剂的组合循环免疫细胞的免疫调节作用是上下文相关的。另一方面，由于MEK抑制剂在体外的免疫抑制活性，引起了人们对它们潜在的免疫抑制活性的关注。

　　但是，研究范围有限且缺乏小鼠模型的体内验证。在这里，我们提供的数据显示，曲美替尼对活化T细胞的免疫调节作用是多方面的，且取决于环境。可以被认为具有免疫抑制作用的变化仅在体外观察到，是短暂的，并且在没有免疫功能的小鼠肿瘤模型中不能在体内翻译。这项研究的数据与先前报告的数据之间的差异可以由许多因素来解释，其中包括：体外其他人进行的实验在短时间内暴露于MEK抑制剂而不监测长期影响，因此仅捕获了MAPK抑制作用所产生的短暂抑制活性。

　　MEK抑制剂在初始T细胞活化过程中暂时阻断MAPK信号传导，从而延迟了体外T细胞活化和细胞因子分泌的动力学；体内收集的循环T细胞大多处于幼稚状态，这一研究反映了在有和没有经过抗PD-1抗体治疗的情况下，来自血液和免疫器官的活化T细胞数量很少，且活性较低比在体外被抗CD3 / CD28激活的T细胞。我们的临床前数据是对近期报道的补充，该报道显示，在BRAFV600E突变型黑色素瘤小鼠的同基因鼠模型中，达巴非尼和曲美替尼单独使用或联合使用均可增加淋巴细胞的肿瘤浸润，并通过过继性T细胞免疫疗法增强抗肿瘤作用。

　　我们的研究表明，单用曲美替尼可增加肿瘤浸润CD4+淋巴细胞，不会对CD8+TIL的发生率产生负面影响，而会显着增加CD8+与抗PD-1抗体结合使用时可产生TIL。最重要的是，将卡培替尼与抗PD-1同时或分阶段组合使用，先给予卡培替尼，然后再给予卡培替尼加抗PD-1，与KRAS中的两种单一药物相比，产生的抗肿瘤活性更加有效和持久突变CT26大肠肿瘤同源小鼠模型。有趣的是，与单药治疗相比，抗PD-1抗体的相序序列首先给药，其次是抗PD-1抗体加曲美替尼在长期生存中显示出最小的益处。观察结果表明，曲美替尼阻断致癌MAPK信号传导对于诱导免疫应答和通过诱导凋亡标记，上调HLA分子上调以及减少肿瘤免疫抑制因子对免疫疗法的应答具有至关重要的作用。我们的数据支持评估这些药物测序的基本原理，包括给予靶向治疗作为免疫调节抗体的引导，或在临床试验设计中同时进行以最大程度地提高抗肿瘤功效并希望最大程度减少副作用。

　　我们的数据表明，PD-L1不仅在所有测试的细胞系中都被IFN-γ诱导，而且在对达布拉非尼具有获得性耐药性的细胞系中也被上调。相反地，达拉非尼，曲美替尼，并且该组合部分下调PD-L1表达在一个子集，但不是所有的细胞系中测试，类似于来自最近的出版物（数据的观察。有趣的是，我们还观察到曲美替尼可以诱导PD-L1表达基线水平较低的两个NSCLC细胞系中PD-L1表达。我们对长期暴露于达拉非尼，曲美替尼或达拉非尼+曲美替尼的A375细胞的数据表明，PD-L1的表达可能通过对MAPK信号的持续抑制作出反应而通过代偿途径进行调节。

　　尽管PD-L1调节的机制似乎是多因素的，但通过MAPK抑制作用的MAPK信号传导和反馈调节可能部分有助于肿瘤中PD-L1的表达水平。然而，PD-L1表达水平可能受多种途径（包括MAPK途径）的影响，并且PD-L1表达的变化还伴随着其他多种遗传和形态学改变，共同促成肿瘤的生长和转移。结果，PD-L1可用作标记，但可能不是决定患者对BRAF抑制剂治疗反应的驱动因素。未来的研究应进一步研究在MAPK抑制的背景下负责PD-L1调节的补偿途径。

　　如所报道的，在BRAF突变型黑色素瘤患者中单独使用BRAF抑制剂或BRAF + MEK抑制剂进行初始治疗期间，治疗的肿瘤中PD-L1和CD8+T细胞浸润均增加。但是，CD8+这些患者从治疗开始后，T细胞浸润减少。还应注意的是，当患者对BRAF或BRAF + MEK抑制剂治疗无效时，PD-L1表达增加。来自临床前和临床研究的PD-L1调节数据的证据表明，PD-L1的上调可能是获得的对BRAF，MEK或BRAF + MEK抑制性抗性的标志，并且可能为PD-L1抑制剂在体内的应用提供依据。耐BRAF的患者。现在曲美替尼价格是多少？更多详情可咨询下方微信。