达拉非尼dabrafenib和曲美替尼的联合用药分析

　　初步分析表明，在BRAFV600突变晚期黑色素瘤患者中，达拉非尼和曲美替尼的联合治疗显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性和耐受性，值得进一步研究。本研究评估的安全性和耐受性，药物动力学(PK)和初步疗效dabrafenib150毫克b.i.d.+trametinib2毫克q.d.日本患者BRAFV600E/K突变实体肿瘤(第一阶段)和黑色素瘤(阶段2)。　　

　　第一阶段主要是为了评估评估的安全性和耐受性不良事件(AE)和主要终端在第二阶段是评估确认整体回应率(ORR)。阶段1的次要终点包括PK、确认/未确认的ORR和反应持续时间(DOR)。　　

　　二期试验的次要终点为PK、未确认的ORR、DOR、安全性和耐受性。共有12名皮肤黑色素瘤患者纳入研究(6名处于1期，6名处于2期)，接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗。常见AE(≥50.0%)包括发热(75%)、天冬氨酸转氨酶升高(67%)、外周水肿(50%)和鼻咽炎(50%)。研究人员评估的ORR在5名患者(83%)的一期和5名患者(83%；95%置信区间:35.9-99.6；P<0.0001)。　　

　　达拉非尼和曲美替尼的血药浓度在第3周时似乎都达到了稳定状态。总的来说，达拉非尼联合曲美替尼在日本患者中的疗效和PK特性与全球研究中看到的可比性。　　

　　BRAFV600E突变阳性、不能切除或转移性黑色素瘤患者的无进展生存期(PFS)有显著改善，根据3期试验的结果，BRAF激酶活性的强效选择性抑制剂Dabrafenib获得批准。12.13根据3期临床试验的结果，一种可逆的、高度选择性的MEK1/MEK2激活和激酶活性别甾体抑制剂曲美替尼(Trametinib)被批准用于治疗含有BRAFV600E/K突变的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。　　

　　由于温和改善在PFSBRAF高和MEK抑制剂单方的发展阻力BRAF抑制，可怜的结果BRAF突变应承担的黑色素瘤患者产生耐药性后BRAF抑制剂单一疗法，应承担的和相关的严重皮肤的毒性，有兴趣结合致癌与下游MEK抑制BRAF抑制MAPK途径来帮助改善病人的结果。　

　　通过同时抑制ERK，达拉非尼和曲美替尼联合治疗在BRAFV600‐突变黑色素瘤细胞株中观察到协同效应，并且在体内BRAFV600‐突变黑色素瘤异种移植物中观察到延迟耐药性的出现，与单药治疗相比，皮肤毒性降低。16在第二阶段的一项研究中，dabrafenib trametinib组合显著改善PFS和已知的频率减少BRAF抑制剂诱导hyperproliferative应承担的皮肤损伤如皮肤鳞状细胞癌、乳头状瘤和角化过度。　　

　　在关键的3期研究中，达拉非尼dabrafenib和曲美替尼的联合用药显示，BRAFV600突变阳性黑色素瘤患者的PFS和总生存期(OS)有统计学意义和临床相关的改善。由于亚洲患者的数据非常有限，本研究旨在确定达拉非尼dabrafenib联合曲美替尼在日本BRAFV600E/K突变阳性实体瘤(包括黑色素瘤)患者中的安全性和初步疗效。详情请扫码咨询：