口服达拉非尼dabrafenib抑制了ERK激活

　　丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的激活与多种类型的人类癌症有关。组成性激活MAPK信号并绕过上游刺激的BRAF突变在黑色素瘤、结直肠癌、卵巢癌、甲状腺乳头状癌和胆管癌中普遍存在。在本报告中，我们描述了新型、强效、选择性BRAF抑制剂dabrafenib(GSK2118436)。达拉非尼对BRAFV600E激酶活性的细胞抑制导致MEK和ERK磷酸化降低，通过最初的G1细胞周期阻滞抑制细胞增殖，随后细胞死亡。　　

　　在含有brafv600e的人类黑色素瘤异种移植瘤模型中，口服达拉非尼抑制了ERK激活，下调了Ki67，上调了p27，导致肿瘤生长抑制。然而，与其他BRAF抑制剂的报道一样，达拉非尼也通过CRAF(RAF1)信号通路诱导野生型BRAF细胞中的MAPK通路激活，这可能解释了使用BRAF抑制剂治疗的患者发生鳞状细胞癌和角化棘皮瘤的原因。　　

　　为了解决这一问题，我们发现，同时给予BRAF和MEK抑制剂可以消除BRAF抑制剂诱导的细胞内MAPK信号转导，减少大鼠皮肤损伤的发生，并增强小鼠模型中对人类肿瘤异种移植生长的抑制。综上所述，我们的研究结果为达拉非尼作为一种特异性、高效的BRAF抑制剂的概念提供了临床前证据，并为其与MEK抑制剂联合使用的潜在临床益处提供了证据。　

　　MAPK信号转导通路在细胞生长、分化和应激反应中起核心作用。该通路通常是通过细胞外生长因子与膜结合受体结合而激活的，膜结合受体再将细胞内蛋白招募到细胞膜上，从而激活小鸟苷三磷酸结合蛋白RAS。因此，RAS采用活化构象，刺激下游信号传导，导致ERK磷酸化和激活，从而调控多种细胞过程。　　

　　然而，该通路可被特定蛋白的突变(包括BRAF)组成性地激活。与野生型蛋白相比，这种激活突变似乎模拟了BRAF的调节磷酸化，并增加了其激酶活性。超过45种与癌症相关的BRAF突变在特定癌症中频率较高，包括40-60%的黑色素瘤，30-50%的甲状腺乳头状瘤，5-20%的结肠直肠癌，以及30%的卵巢癌。人类癌症中大约90%的BRAF突变是第15外显子的T1799A突变，导致V600E氨基酸取代和BRAF激酶激活。肿瘤的高频率激活突变和随之而来的MAPK通路成瘾使BRAF成为一个有吸引力的治疗靶点，抑制BRAFv600e和其他激活的BRAF突变体的激酶活性可以提供一种有效的治疗。　　

　　具有不同选择性水平的BRAF抑制剂已经被鉴定和临床测试。尽管显示出了治疗活性，但使用索拉非尼、PLX4032和GSK2118436(达拉非尼)的治疗与鳞状细胞癌(SCC)发病率的临床增加有关。在暴露于这些抑制剂的野生型细胞中，ERK磷酸化的增加，由MAPK通路的反馈上调引起，被认为是导致细胞增殖增加的原因，可能导致SCC生长。　　

　　我们已经鉴定了一种BRAF抑制剂，dabrafenib，并在这里描述了它的临床前活性，高效力，选择性，和抑制人类肿瘤异种移植生长。我们还证明，暴露于达拉非尼后，野生型BRAF细胞中磷酸化erk的增加依赖于craft，并可通过MEK抑制而消除。此外，我们证明，与单独使用BRAF抑制剂相比，在啮齿动物中，BRAF和MEK抑制剂通过减少皮肤损伤的发生，以及通过减少肿瘤再生，提高了安全性。详情请扫码咨询：