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达拉非尼dabrafenib在辅助治疗和新辅助治疗中的潜在作用

时间:2021-03-03 15:22 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  我们报道了使用选择性BRAF抑制剂治疗的最大组BRAF突变型甲状腺癌患者的详细疗效和安全性结果。我们的研究结果表明,达拉非尼在转移性放射性碘难治性braf突变型甲状腺癌患者中具有良好的临床活性,有效率为29%,64%的患者肿瘤大小至少缩小10%。  

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  抗肿瘤活性研究证实了甲状腺癌的临床前模型中观察到的,这表明选择性地针对BRAFV600E突变会抑制细胞增殖,减少下游MEK和ERK的磷酸化,产生G(1)块,改变控制的相关基因的表达G(1)-s细胞循环过渡。与BRAF突变的黑色素瘤细胞在体外显示癌基因成瘾特征相似,这些数据表明BRAF突变的甲状腺癌细胞可能依赖于激活的BRAF来维持细胞生存和生长。  

  这项研究扩展了之前发表的用于治疗BRAF突变型甲状腺癌的选择性BRAF抑制剂的非常有限的临床经验。在first-in-human选择性BRAF抑制剂vemurafenib的第一阶段试验,观察抗肿瘤活性的3乳头状甲状腺癌患者登记,包括客观反应持续8个月的一个病人(谁是发展12个月免费),和稳定的疾病持续11和13个月的另外两个病人。  

  与本研究中观察到的BRAF抑制的抗肿瘤活性相比,MEK抑制单药疗法作为靶向MAPK通路的策略仅取得了适度的成功。尽管临床前研究表明MEK抑制剂对braf突变型甲状腺细胞株和异种移植物的增殖和肿瘤生长有有效的抑制作用,但MEK抑制剂单药治疗的临床试验尚未证明对甲状腺癌有显著的缓解率。然而,最近的一项研究表明,MEK抑制剂selumetinib在一组碘难治性甲状腺癌患者中可产生有临床意义的碘摄取和碘潴留增加。  

  重要的是,达拉非尼耐受性良好,毒性大多较轻,可控制。在甲状腺癌患者中发现的不良事件与父母研究的相似。增殖性皮肤病变如乳头状瘤和角化过度,是最常见的治疗相关不良事件,对大多数个体采用保守措施控制。  

  甚至与dabrafenib长期治疗耐受良好,就是明证六个病人没有出现进行性疾病研究完成的时候,继续接受dabrafenib治疗在翻转的一项研究中,这是为了允许病人接受临床效益继续研究治疗。截至本报告发表时,所有6名患者仍在接受达拉非尼治疗,无疾病进展,其中4名患者接受达拉非尼治疗已超过2.5年。  

  极少毒性的副作用是达拉非尼的一个特别重要的特点,这可能会促进其作为一种潜在的甲状腺乳头状癌治疗方法的发展,未来的临床试验可能会调查达拉非尼在辅助治疗和新辅助治疗中的潜在益处。此外,许多甲状腺乳头状癌患者的疾病具有惰性的慢性自然史,这可能需要长期的全身治疗。虽然这些患者通常不愿接受传统细胞毒化疗的积极治疗,达拉非尼有潜力成为可接受的替代方案,可作为此类患者的慢性治疗方案。  

  与黑色素瘤类似,甲状腺癌对BRAF抑制剂的耐药性可能是通过多种机制介导的,包括获得性突变,如MEK或NRAS,或获得性旁路途径,如COT或pdgfr-β的过表达。Montero-Conde等人最近证明,在甲状腺癌细胞系中抑制BRAF可导致ERK信号的反弹,而这与HER2/HER3表达相关。需要进行旨在识别甲状腺癌耐药其他机制的翻译研究,这将为未来将BRAF抑制剂与其他治疗药物结合的临床试验提供基础。  

  经RECIST治疗后,间变性甲状腺癌的靶病变减少了66%,但又出现了新的病变,这就突出了管理具有混合反应的患者的困难。尽管混合反应在临床实践中很常见,并被归因于肿瘤内的异质克隆亚群,但需要一种系统的方法来大规模研究这一现象。考虑到该患者的靶病变明显缩小,在类似的未来患者中,最大化临床效益的策略可以包括放疗或手术切除孤立的进展性病变。  

  我们的研究受限于样本量小,正如预期的那样,这是首个人类一期研究,对所有braf突变实体肿瘤恶性肿瘤开放。进一步的试验调查dabrafenib在甲状腺癌的疗效,包括(1)随机第二阶段试验研究dabrafenib有或没有MEK抑制剂trametinib复发患者甲状腺癌和临床试验调查dabrafenib能否re-sensitizeiodine-refractory乳头状甲状腺癌患者放射性碘疗法。  

  因为dabrafenib的认识活动与黑素瘤脑转移(20岁,34),也应当考虑进一步的试验调查dabrafenib活动对脑转移BRAF-mutant甲状腺癌,这虽然是一个罕见的事件发生在大约1.2%的分化型甲状腺癌患者,与不良预后相关,包括平均生存12.4个月和非常有限的治疗方案。  

  综上所述,选择性BRAF抑制剂达拉非尼dabrafenib对BRAF突变型分化型甲状腺癌耐受性好,且具有活性,是该患者群体进一步发展的一种有希望的治疗方法。进一步的单药治疗试验、新的联合试验和转译研究都需要进行,以确定和克服耐药机制。此外,未来的试验可能会考虑研究达拉非尼在辅助治疗和新辅助治疗中的潜在作用。详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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